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今天，胡哥分享一篇来自Lancet子刊（eBioMedicine，9.7/Q1）的“药靶孟德尔随机化”文章，该研究通过双样本孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）和共定位分析等多种方法，全面探讨了抗糖尿病药物靶点与骨关节炎表型之间的因果关系。全文思路清晰，分析流畅，轻松发到中科院一区9分+SCI上！感兴趣的朋友，一起和胡哥看看文章吧~
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题目：探索作为骨关节炎潜在疾病缓解剂的降糖药物靶点
杂志：eBioMedicine
影响因子：9.7
发表时间：2024年9月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241106
研究背景
骨关节炎（OA）是最常见的关节炎类型，目前并没有获得批准的可有效阻止疾病进展或逆转疾病进程的疾病修饰骨关节炎药物（DMOADs），故寻找有效的DMOADs仍然是骨关节炎研究的关键。有研究表明，代谢失调是疾病进展的关键因素，表明代谢综合征和骨关节炎之间存在强烈的相互作用。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法探讨抗糖尿病药物对骨关节炎表型的影响。
数据来源
8种临床降糖药的基因靶点来自DrugBank药物遗传学数据库，这些靶点的顺式区域来自先前的全基因组关联研究（GWAS）。骨关节炎表型的汇总统计数据来自骨关节炎遗传学联盟的最全面和最新的骨关节炎GWAS荟萃分析。与血液中抗糖尿病药物靶向基因表达相关的单核苷酸多态性（SNP）来自eQTLGen联盟。
研究思路
首先，通过双样本MR方法估计每个抗糖尿病药物靶点对骨关节炎表型的因果关系。其次，基于汇总统计数据的MR（SMR）的方法探讨降糖药相关基因表达与骨关节炎风险的关系，并通过多变量MR（MVMR）分析评估SMR结果的稳健性，确定基因表达对骨关节炎风险的影响是否独立于血糖水平。接着，通过共定位分析确定特定基因表达与骨关节炎之间的关联是否归因于相同的因果遗传变异。最后，结合人类蛋白质图谱的单细胞转录组注释确定靶基因表达在不同组织和细胞类型中的分布和特异性。
主要结果
1. 抗糖尿病药物靶点对骨关节炎的影响
通过对抗糖尿病药物靶点的鉴定，在7个降糖药物组中确定了14个与骨关节炎结局协调的抗糖尿病药物靶点：磺脲类药物、TZD、GLP1-RA、胰岛素及其类似物、AGIs、二甲双胍和SGLT2i。通过MR分析，发现11个药物靶点与至少一种骨关节炎表型显著相关；3种具有多个可用靶基因的药物，包括磺脲类、TZDs和SGLT2i，与至少一种骨关节炎表型显著相关；磺脲类药物的联合靶点与任何部位骨关节炎、膝关节和/或髋关节骨关节炎、髋关节骨关节炎、TJR和THR的风险增加显著相关；TZDs对手、指、拇指骨关节炎具有保护作用；SGLT2i也与任何部位的骨关节炎呈负相关（图2）。
图1 5种抗糖尿病药物靶点对12种骨关节炎表型影响
2. 抗糖尿病药物靶基因表达与骨关节炎
通过SMR分析发现，抗糖尿病药物靶向基因KCNJ11、CPT1A、PPARD、IGF1R和GANAB的基因表达与至少一种骨关节炎表型显著相关；KCNJ11表达增加与多种表型的骨关节炎呈负相关；GANAB基因表达与各种表型的骨关节炎风险增加相关；PPARD基因表达对各种骨关节炎表型表现出保护作用（图2）。经血糖调整的MVMR分析证实了主要SMR分析结果，表明该基因表达对骨关节炎的影响与血糖水平无关。
图2抗糖尿病药物靶基因表达与骨关节炎
3. 抗糖尿病药物基因表达与骨关节炎的共定位分析
通过共定位分析显示，KCNJ11、ESRRA、RXRB、INSR和GANAB与至少一种骨关节炎表型共定位，表明这些基因表达与骨关节炎之间的关联可能是由相同的因果遗传变异引起的（图3）。
图3抗糖尿病药物基因表达与骨关节炎的共定位结果
4. 单细胞RNA注释
组织簇特异性的单细胞RNA注释表明，KCNJ11基因主要在骨骼肌和骨骼肌细胞中表达；ABCC9、PPARG、ESRRA、RXRA、RXRG和GPD1基因在骨骼肌或脂肪组织中也表现出高度的组织特异性，在骨骼肌细胞和脂肪细胞等细胞中也表现出特定的细胞类型特异性。
文章小结
该研究发现抗糖尿病药物在治疗骨关节炎方面具有潜在的治疗作用，表明某些抗糖尿病药物靶点可能会改变疾病进展，这对开发靶向疾病修饰骨关节炎药物（DMOADs）具有重要意义。该研究从药物靶点鉴定、孟德尔随机化（MR）分析到共定位分析，整个流程就是药靶MR的经典思路，想要复现思路的朋友，可以以此作用范文进行模仿！当然也可以找胡哥帮忙，更多创新思路等你选~
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