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1. 该研究的主要优势是使用英国生物样本库（UKB）进行观察和MR分析，还使用外部中国慢性病前瞻性研究（CKB）进行复制分析。虽然CKB在大量缺血性心脏病（IHD）事件病例中有蛋白质测量，但目前仅在有限数量的卒中和心力衰竭（HF）事件病例中有蛋白质测量。虽然在UKB中重现蛋白质发现的能力并不是最佳的，但值得欣慰的是，几乎所有UKB中的蛋白质发现都与CKB的三种心血管疾病（CVD）结果中的至少一种有关。
2. 该研究的另一个优点是在MR分析和共定位分析中只使用了大量蛋白质的-遗传信号。此外，研究了肥胖和代谢的前瞻性调查（POEM）中几种亚临床CVD标志物中一些重要蛋白的血浆水平，以评估它们与CVD结果相关的潜在机制。
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题目：在英国生物样本库和中国慢性病前瞻性研究中测量和遗传预测的蛋白质水平与心血管疾病
杂志：Nature Cardiovascular Research
发表时间：2024年9月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241016
研究背景
几项大规模研究测量了心血管疾病（CVD）患者的血浆蛋白质组水平，然而，由于这些蛋白中的大多数是相互关联的，因此观察性研究很难区分哪些蛋白可能具有病原学相关性。本研究评估了52164名英国生物样本库（UKB）参与者的2919种蛋白质的血浆水平是否与心肌梗死、缺血性卒中或心力衰竭的发生有关。
数据来源
数据来自UKB和中国慢性病前瞻性研究（CKB）；遗传数据来自全基因组关联研究（GWAS）。
研究思路
通过观察和遗传分析来评估UKB中2,919种蛋白质与心肌梗死（MI）、缺血性卒中（IS）或心力衰竭（HF）或所有这些疾病的组合风险的关联，以发现药物治疗的新靶点。
主要结果
1. 与三种CVD结局相关的蛋白质数量和基因表达水平
纳入52164名UKB参与者的2919种蛋白质的血浆水平；在中位随访12.6年期间，1,345例首次心肌梗死，934例首次IS， 1971例首次诊断为HF。
通过观察性分析显示，子样本中1105种蛋白质与任何CVD结果显著相关，内部验证子样本中636个蛋白与任何CVD结果显著相关；相关性最强的前5位蛋白分别是ADM、PGF、SHISA5、WFDC2和PLAUR。通过对这些蛋白基因的通路富集分析显示，与炎症和细胞外基质相关的通路占主导地位。此外，胰岛素样生长因子（IGF）转运、翻译后蛋白磷酸化、整合素表面相互作用和生长因子的调控也是富集的通路。在完整样本中，204个蛋白与MI相关（图1），与MI相关的前5个蛋白分别是PLAUR、EDA2R、WFDC2、IGFBP4和GDF15；与IS相关的蛋白有213个，前5个为CKAP4、WFDC2、NPC2、IGFBP4和NEFL；与HF相关的蛋白有683个，前5个为ADM、COL18A1、ACVRL1、CRIM1和EDN1。
在UKB研究中，共有126种蛋白质与所有3种CVD结局相关。其中118个与CKB中处于复制阶段的任何心血管疾病相关，而相同的蛋白质与1,937名参与者中3种心血管疾病的新发病例相关。总体而言，87个蛋白质与3种CVD性状中的一个以上相关，31个蛋白质与所有3种性状相关。
图1与三种CVD结局相关的蛋白质数量和基因表达水平
2. 基因预测蛋白水平与三种CVD的关系
通过MR分析，基因预测的33种蛋白水平与冠心病（CHD）相关，前5位相关性最强的蛋白分别是LPA、CELSR2、APOE、FES和VAMP5；与IS相关的蛋白有4个（MMP12、KIAA0319、FURIN和SH2B3），与HF相关的蛋白有18个（前5个为ABO、LPA、ATP6V1G2、IFNGR2和CELSR2）。MR分析显示，CELSR2、ABO、LPA、APOE、FGF5、ZPR1与冠心病和心衰均相关，而SH2B3、FURIN与冠心病和脑卒中均相关；然而，并非所有这47种蛋白在人类心脏或动脉组织中都有强表达。
图2 基因预测蛋白水平与三种CVD的关系
3. 敏感性分析
通过敏感性分析显示，除GGT5、ERN1和CFB外，所有47种蛋白质的顺式数量性状位点（QTL） SNP的Wald比值估计值与敏感性分析相似。然而，对这三种蛋白进行敏感性分析均未发现显著性结果。通过MR-Steiger检验显示，所有的因果关系都是从蛋白质到心血管疾病的结果。
4. 共定位分析
通过共定位分析显示，在MR分析中发现的47种与CVD相关的蛋白质中，有10种对假设H4显示出高（>80%）后验概率（PP），这表明有强有力的证据支持蛋白质与CVD结果之间的共同因果变异(CELSR2-CHD和CELSR2-HF；FGF5-CHD；TGFB1-CHD；FES-CHD；FURIN-stroke和FURIN-CHD；PECAM1-CHD；PROCR-CHD；APOE-CHD；PGF-CHD；ATP6V1G2-HF)，而8个显示中等PP(50-80%)，表明中等证据支持共定位（图3）。
图3 CVD相关蛋白的共定位分析，包括冠心病、心衰和脑卒中
在MI的观察和MR分析中，47个蛋白中只有4个与CVD显著相关（PGF、LAYN、FURIN和PCSK9）。其中，只有FURIN和PCSK9在观察和MR分析中显示出方向一致的关联；18个蛋白中有6个与HF相关，只有FGF5和HYOU1在两种分析中方向一致。在MR分析中与中风相关的四种蛋白质中，只有FURIN和MMP12在观察性分析中也与中风显著相关。总之，MR分析中47个感兴趣的蛋白中有30个被确定为潜在的药物靶点。
5. 蛋白质与亚临床标志物的关联
在肥胖和代谢的前瞻性调查（POEM）研究中，测量了47种感兴趣蛋白质中的20种的血浆水平。所有这20种蛋白均与至少一种亚临床CVD标志物相关（图4）。血浆中COL4A1、CTSS、DAG1、FGF5、FURIN、LAYN、PCSK9和PGF的水平与几种亚临床标志物呈预期方向相关。
图4 20种感兴趣蛋白的血浆水平与CVD亚临床标志物之间的横断面关系
文章小结
该研究通过观察分析发现，虽然数百种蛋白质与心血管疾病有关，但基因预测的水平只有47种蛋白质与冠心病、心力衰竭或卒中有关，这表明在观察环境中发现的绝大多数蛋白质与心血管疾病的关联可能不是因果关系。在观察和遗传分析的基础上，包括FGF5、PROCR和FURIN在内的几种蛋白质是预防心血管疾病药物开发的潜在重要靶点。想利用MR发文的朋友，快来找胡哥设计思路、定制分析吧~
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