代谢重编程是近几年国自然中标项目中的热门主题，代谢研究也一直是科研工作的热点方向！具体包括糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等。作为提供能量的主要代谢途径，脂肪酸代谢（FAM）是癌症研究中重要的组成部分！那么相关研究怎么做才有创意？如何分析才能满足科研需求？今天，胡哥给大家带来一篇结合FAM热点的肿瘤预后文章，一起看看文章亮点吧~
1. 该研究利用生物信息学分析和LASSO Cox回归模型，开发了一个基于脂肪酸代谢相关基因（FAMGs）的新型预后模型，这在肝细胞癌（HCC）的研究中是相对新颖的！预后模型构建很常见，难就难在找到有吸引力的切入点，你还知道哪些亮眼入题角度？欢迎加入专业交流群沟通（找小编可入群）~
2. 该研究使用单细胞图谱来展示核心基因在肿瘤细胞中的分布，为理解HCC的细胞异质性提供了新视角。充分挖掘和利用公共数据，不仅能丰富研究内容，还能从多角度分析和理解疾病机制！担心数据量太大难以运行，可以了解下我们团队推出的云服务器，联系小编可免费体验~实验无趣？转生信！揭秘师弟如何租大容量天狼云服务器翻盘科研生
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题目：脂肪酸代谢通过 PPAR-γ 信号通路和肝细胞癌脂肪酸 β-氧化影响细胞的进展
杂志：International Immunopharmacology
影响因子：4.8
发表时间：2024年11月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241029
研究背景
越来越多的证据支持脂肪酸代谢促进肿瘤增殖和扩散，而HCC中脂肪酸代谢在很大程度上仍然未知，了解HCC中的脂肪酸代谢将有助于制定有效的治疗策略。本研究旨在通过研究脂肪酸代谢的作用，探索治疗肝细胞癌的新靶点。
数据来源
TCGA-LIHC队列中HCC患者的RNA测序数据（RNA-seq）和临床病理特征来自TCGA数据库；GSE1452、GSE1014-1、GSE76427中HCC组织样本、非肿瘤肝组织样本来自GEO数据库；HCC患者的体细胞突变信息来自TCGA数据库。另外，从中山大学第一附属医院获得8份HCC样本和8份正常组织样本。
研究思路
首先，采用生物信息学分析鉴定与预后相关的差异表达基因（DEGs）。然后，使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO） Cox回归构建特征，将TCGA数据库中的HCC患者分为低风险组和高风险组。接着，通过主成分分析（PCA）、Kaplan Meier生存分析（KM）、受试者工作特征（ROC）曲线、nomogram、基因突变分析、药物敏感性分析、免疫学相关性分析和富集分析，对该特征的预测性能进行评估。然后，构建单细胞图来说明核心基因的分布。之后，采用免疫组化（IHC）、实时荧光定量PCR （qRT-PCR）、western blot等方法验证核心基因的表达。最后，通过细胞活力、菌落形成、伤口愈合、侵袭实验等一系列体外实验验证一个核心基因的功能。
主要结果
1. 预后风险评分模型的开发和验证
基于既往研究，通过差异表达基因（DEG）分析、单变量Cox回归分析识别了15个与预后相关的脂肪酸代谢相关基因（FAMG）。通过LASSO Cox回归分析生成4基因风险特征（CYP2C9、HCCS、ME1、SMS），根据每个样本的风险评分，将HCC患者分为低、高风险组。高风险组的预后比低风险组差，并在验证集中得到了证实。通过单/多因素Cox回归分析显示，风险评分是HCC患者独立的预后因素。将风险评分和临床病理特征结合，构建了一个列线图，能有效预测患者预后（图1）。
图1风险评分模型的验证及列线图的构建
2. 风险评分与基因突变、药物敏感性和免疫特性之间的相关性
通过相关性分析显示，风险评分可以作为肿瘤突变负荷（TMB）的预测因子；高风险组的患者对这些化疗药物的反应更好；预后模型中4个核心基因的免疫评分存在显著差异，高危组患者存在免疫抑制（图2）。
图2风险评分模型与基因突变、药物敏感性和免疫特性的关系
3. 单细胞队列分析和富集分析
通过单细胞聚类分析，发现CYP2C9、HCCS、ME1、SMS在恶性细胞中的表达水平显著升高，证实了模型中的FAMGs在肿瘤细胞中分布。通过GO分析显示，这些基因主要参与细胞粘附、白细胞迁移等正向调控；通过KEGG分析显示，差异基因通路主要与细胞周期、吞噬体等相关（图3）。通过GSVA显示，低风险评分组的大多数代谢途径都是活跃的，包括脂肪酸代谢；高危评分组与细胞周期、同源重组、DNA复制等相关。
图3 单细胞分析和富集分析
4. 核心基因的选择与验证
通过IHC、qRT-PCR和western blot验证了核心基因的表达；特别是，SMS被选为影响HCC中细胞周期、PPAR-γ信号通路和脂肪酸β氧化的潜在癌基因。通过功能验证结果表明，SMS可以促进HCC细胞的生长和侵袭（图4）。沉默SMS可降低细胞周期蛋白CDK1、CDK2和cyclinD1的表达，以及脂肪酸β-氧化关键酶ACOX1和PPAR信号通路关键蛋白PPAR-γ的表达，提示SMS可调节肝癌细胞周期、脂肪酸β-氧化和PPAR信号通路。
图4 体外评价SMS的功能及其相关信号通路
文章小结
该研究构建的新型脂肪酸代谢预测模型具有良好的预测效果，该模型还可作为肝癌患者基因突变、免疫及化疗药物治疗的评价标准。研究还发现脂肪酸代谢可能通过影响细胞周期、PPAR信号通路和脂肪酸β-氧化来促进HCC的进展。该文的最大亮点就是选择了脂肪酸代谢这个切入点，再加上单细胞队列分析使文章更有特色！想复现思路的朋友，快来找胡哥聊聊~更多创新思路等着你！
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