既往，观察性研究和随机对照试验（RCT）被用来进行因果推断，而观察流行病学研究无法避免混杂因素、反向因果关系和选择偏差的影响，RCT虽是在健康科学中建立因果关系的黄金标准，但存在伦理考虑、持续时间长、高成本等局限性。在这种情况下，孟德尔随机化（MR）方法便突显出优势！
通过Pubmed检索（mendelian randomization）发现，2024年MR相关的内容数量已超4千篇，为何如此火爆？从研究角度看，该方法利用遗传变异作为可改变的环境暴露的代理，对这些暴露的结果进行因果推断，类似于“自然”RCT，基于孟德尔的遗传定律和估计工具变量（IVs）的技术，MR可以推导因果关系，且可以避免混杂因素影响。从文章发表角度看，MR利用公共数据，具有周期短、成本低、发高分等优势。
基于以上数据，MR研究还没达到饱和状态，目前仍属于红利期，适用于各个科室的临床医生！那么，该如何结合临床实际设计思路，如何操作才能利用MR拿下高分SCI？感兴趣的朋友，欢迎来找胡哥定制分析~我们团队可以提供专业指导！有问题和疑惑的朋友，也可以通过小编加入专业交流群，与大家一起探讨交流~接下来，分享一篇来自Nucleic Acids Research（IF：16.6）的MR数据库相关文章，一起看看吧~
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题目：DMRdb：一个以疾病为中心的孟德尔随机化数据库，用于系统评估疾病与基因、蛋白质、CpG位点、代谢物和其他疾病的因果关系
杂志：Nucleic Acids Research
影响因子：16.6
发表时间：2024年10月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241009
研究背景
探索疾病与基因、蛋白质、CpG位点、代谢物和其他疾病之间的因果关系是生命科学的基础。然而，目前还缺乏使用孟德尔随机化（MR）分析的大规模研究。本研究介绍一个以疾病为中心的孟德尔随机化数据库——DMRdb，旨在系统地评估疾病与基因、蛋白质、CpG位点、代谢物和其他疾病的因果关系。
数据来源
从UK Biobank、MRC IEU、GWAS Catalog和FinnGen等在线平台收集和整理全基因组关联研究（GWAS）疾病特征的汇总级关联数据；基于血液与人类转录组相关的单核苷酸多态性（SNP）的表达数量性状位点（eQTL）队列的汇总数据来自eQTLGen联盟；与人类蛋白质组相关的SNP作为遗传工具的汇总数据来自三个大规模的GWASs；血液代谢物相关数据来自两项既往研究；CpG相关的甲基化数量性状位点（meQTL）的汇总数据来自DNA甲基化联盟（GoDMC）。
数据库内容和使用
1. 数据库内容
DMRdb包括来自6640个疾病GWASs的汇总数据，共有32个域的4047个独特特征。其中，6246项（94%）GWAS研究涉及的SNP计数超过100亿，5471项（82%）GWAS研究的样本量超过20万参与者。在上述GWAS数据集的基础上，通过MR分析系统地确定了五类疾病的潜在因果关系：疾病-疾病、基因-疾病、蛋白质-疾病、代谢物-疾病、CpG位点-疾病。该分析包括6640个疾病GWAS数据集，16238个eQTLs数据，2564个pQTLs数据，825个代谢物数据和12000个meQTLs数据；结果包括超过4.97亿对评估因果关系对，超过3800万对显示提示性关联；还进行了敏感性分析，包括Cochrane’s Q检验、MR-Egger’s截距检验、留一分析等；对1223篇疾病MR分析文献的结论进行认真整理，涵盖疾病与疾病间eQTL/pQTL关系的关联，其中疾病间因果关系MR研究文献1057篇，疾病间eQTL/pQTL关系MR研究文献166篇，因果关系>38万对（图1）。
图1 DMRdb的原理概述
2. 数据库使用
DMRdb提供用户友好的web界面，允许轻松访问有关疾病相关GWAS数据和MR分析结果的丰富信息。在首页，用户可以通过快速搜索功能输入关键字（如疾病名称、基因名称或蛋白质名称），通过IVW方法得到搜索结果；搜索页面提供高级搜索功能，进一步细化MR结果；Browse页面主要由侧边栏和数据表组成，可以在此页面上的交互式表格中查看MR分析结果列表，在侧边栏上，用户可以定制过滤器，根据疾病、基因和蛋白质等各种暴露来搜索MR分析结果；当用户点击Study ID时显示MR结果的详细信息；在疾病GWAS页面，用户可以浏览疾病特征GWAS数据集的基本信息，可以通过点击下载按钮下载GWAS数据；当用户单击研究ID时，显示疾病GWAS数据集的详细信息（图2）。
图2 DMRdb网页截图
3. DMRdb的应用示例
在观察性研究中，2型糖尿病（T2D）状态与发生冠心病（CHD）的风险较高相关，而这种性质的观察性流行病学研究容易出现各种偏差。在这项研究中，使用MR来获得基因预测的T2D状态对冠心病风险影响的无混淆估计。
具体步骤：
数据集选择：暴露:疾病GWAS ID：DGWAS-5576；结局：疾病GWAS ID: DGWAS-5735。
分析执行：在搜索页面上输入暴露ID和结局ID；选择所有可用的MR方法；点击“提交”按钮查询结果。
MR分析结果表明，遗传预测的T2D状态增加了发生冠心病的风险，其他MR方法证实了这一结论；通过点击Study ID可以访问MR分析的详细信息；此外，进行反向MR分析以检查遗传预测的CHD状态对发生T2D风险的影响，未观察到统计学上显著的关联（图3）。以上结果提示T2D对CHD的发生有负面影响，多种MR方法和其他验证步骤的一致结果加强了T2D状态与CHD风险增加之间因果关系的证据。
图3 双样本双向MR分析中T2D和CHD的潜在因果关系
文章小结
该研究开发的DMRdb，是生物医学研究人员寻求基于MR的疾病病因、遗传相互作用和治疗靶点的重要资源，支持meta分析、疾病之间的关联研究、遗传机制的阐明、识别危险因素、生物标志物和治疗靶点等广泛研究。利用DMRdb可以系统评估疾病与基因、蛋白质、CpG位点、代谢物和其他疾病的因果关系，那么，如何利用MR方法发文？具体如何操作？感兴趣的朋友来找胡哥设计思路、定制分析吧~
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