大家好，欢迎来到生信狐！相信老朋友已经看过很多基因组学、蛋白组学相关生信分析了，今天，胡哥带来一篇高分代谢组学生信分析，代谢组学分析近年热度逐渐升高，还有什么方向或主题的研究，想要深入了解的朋友，也可以在后台私信/留言哦！言归正传，咱来看这篇人血浆代谢物在糖尿病前期和2型糖尿病（T2D）中作用的研究，该文围绕以下几个方面进行了探索：
1. 鉴定与糖尿病前期/受损血糖调节（IGR）和T2D相关的小分子特征。
2. 从横断面数据中确定与疾病进展速率相关的基线代谢物。
3. 采用中介分析探讨基线血糖状态至随访期间代谢物的潜在中介效应。
4. 使用双样本孟德尔随机化（2SMR）检验来鉴定代谢物与T2D之间的因果关系。
该研究通过大规模的代谢物分析、深入的统计建模、长期的随访数据和创新的因果推断方法，为T2D的代谢组学研究提供了新见解，并可能对糖尿病的预防和治疗产生重要影响。
PS：该研究凭自己的硬实力、高质量拿下的一区SCI，不论是选题还是思路设计都非常值得大家学习！MR分析发展趋势进行联合分析，大家可以学起来了！想结合MR分析但没有创新性选题？胡哥为您解忧！我们有专业团队，还有丰富的经验，为您扫清科研路上的一切障碍~
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题目：来自IMI-DIRECT研究的人血浆代谢物在糖尿病前期和2型糖尿病中的作用
杂志：Diabetologia
影响因子：8.4
发表时间：2024年9月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241011
研究背景
2型糖尿病（T2D）是一种复杂而常见的代谢紊乱，主要表现为胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗导致的高血糖。识别糖尿病前期和糖尿病之间发生的生化变化可以提高风险预测，从而更好地进行针对性预防，将代谢物与遗传学联系起来，可以获得遗传学对代谢组成的影响，从而提供对疾病的全面分子理解。本研究旨在描述代谢组学特征，以发现它们与血糖谱的关联，并发现代谢物与T2D之间的因果关系。
数据来源
该研究在创新药物计划（IMI）糖尿病患者分层（DIRECT）联盟的队列中进行；T2D的遗传数据来自全基因组基因分型研究，相应的代谢物单核苷酸多态性（SNP）来自代谢物-全基因组关联研究（GWAS）。
研究思路
首先，通过靶向和非靶向代谢组学分析测量研究中血液样本中的代谢物，通过多变量logistic回归模型确定显著代谢物。其次，通过线性回归模型探讨基线时HbA 1c 进展率与代谢物之间的关系。接着，将每一种鉴定出的代谢物作为中介，基线时的血糖类别状态作为自变量，随访时（18个月和48个月）的血糖类别作为因变量，通过非参数因果中介分析检验中介效应的显著性。最后，通过双向双样本MR探讨2型糖尿病与代谢物水平的因果关系。
主要结果
1. 研究人群
纳入DIRECT队列的3000名参与者，根据ADA 2011年的血糖分类，将研究基础人群分为正常血糖调节（NGR）、受损血糖调节（IGR）、2型糖尿病（T2D）组；通过比较显示，三组在BMI、空腹变量和健康状况方面存在显著差异，三组间年龄和吸烟状况无显著差异（表1）。
表1根据血糖类别分组的DIRECT参与者的基线特征（部分）
2. 与糖尿病相关的代谢物
经过严格的质量控制后，识别了来自靶向代谢组学测量的132种代谢物。通过多变量logistic回归模型显示，在NGR组与IGR组、NGR组与T2D组、IGR组与T2D组之间分别有4种、34种、50种代谢物存在显著差异， 其中，己糖（H1）与NGR-T2D的相关性最强，而C5-M-DC与IGR-T2D的相关性最强；3种代谢物（H1, lysoPC a C17:0, lysoPC a C18:0)在所有比较（NGR-IGR, NGR-T2D和IGR-T2D）中均有显著差异（图1），提示它们在糖尿病适应证和严重程度中起重要作用。
图1来自靶向代谢组学测定的与糖尿病前期和糖尿病相关的代谢物
经过严格的质量控制后，识别了来自非靶向代谢组学测量的779种代谢物。通过多变量logistic回归模型显示，在NGR组与IGR组、NGR组与T2D组、IGR组与T2D组之间分别有15种、99种、108种代谢物存在显著差异， 果糖赖氨酸与IGR进展的相关性最高，1-(1-enyl-palmitoyl)-2-oil-yl-gpc (P-16:0_18:1)与NGR-T2D的相关性最强，而半胱氨酸-硫酸盐与IGR-T2D的相关性显著；7种代谢物（果糖赖氨酸、谷氨酸、1-硬脂酰-gpc（18:0）、-乳酰苯丙氨酸、-乳酰缬氨酸、吡啶酰甘氨酸、甘露糖酸）在各对照组中均显著（图2），提示其作为糖尿病危险指标的重要作用。
图2来自非靶向代谢组学测定的与糖尿病前期和糖尿病相关的代谢物
3. 代谢物与HbA 1c 进展率的关联
通过线性回归模型探讨基线时HbA 1c 进展率与代谢物之间的关系，结果显示，在靶向代谢组学分析中，lysoPC a C17:0、甘氨酸（Gly）、H1与HbA 1c 进展率显著相关，且均与血糖恶化性状相关（表2）；在非靶向代谢组学分析中，20种代谢物与HbA 1c 进展率显著相关，其中丙酮酸的相关性最强。
表2 与HbA1c进展率显著相关的靶向测量代谢物
4. 代谢物与糖尿病发生的关联
通过在多变量logistic回归中纳入基线代谢物浓度和IGT或T2D事件，研究它们对IGR和T2D的预测价值，结果显示，在靶向代谢组学分析中，18个月后，在244名新发IGR个体与398名NGR对照个体中观察到基线时的lysoPC a C17:0浓度有显著差异；基线H1浓度的总和在新发IGR（在48个月随访时）与NGR或新发T2D与IGR（在18个月和48个月随访时）之间存在显著差异。在非靶向代谢组学分析中，乳酸和X-24295基线浓度与18个月和48个月随访时IGR或2型糖尿病的发病率显著相关，18个月后，244名新发IGT个体与398名NGT对照个体相比，formiminglutamate, N-lactoylleucine和N-lactoylvaline显著不同（表3）。
表3 与IGR和T2D的发病率显著相关的非靶向测量代谢物
5. 中介分析
通过因果中介分析探讨鉴定出的代谢物从基线血糖状态到随访的潜在中介作用，结果显示， lysoPC a C17:0表现出很强的显著性（介导比例为13%，中介效应=0.034），表明该代谢物部分介导了18个月时NGR向IGR的血糖恶化；阳性对照H1主要以血糖为代表，在各组中均表现出显著的中介作用（6%-9%）；n-乳酰缬氨酸、乳酸、n-乳酰亮氨酸、formiminglutamate和X-24295在基线NGR到IGR的18个月随访中均表现出显著的中介效应；甲氨基谷氨酸在48个月时显示出显著的中介效应。这些结果表明，这些代谢物对血糖恶化具有显著的中介作用（图3）。
图3 中介分析
6. MR分析
通过双向双样本MR（2SMR）分析评估T2D与代谢物之间的因果关系，结果显示，2型糖尿病对靶向代谢物H1、非靶向代谢物谷氨酸和Caproate_ (6:0)有因果效应，一些特定的磷脂酰胆碱（PCs）和2种n-3脂肪酸（stearidonate（18:4n3）、docosapentaenoate（22:5n3）），可能在2型糖尿病的发展中具有因果作用（图4）。
图42SMR中T2D对靶向和非靶向代谢物的因果估计
文章小结
该研究发现了与糖尿病前期和糖尿病显著相关的支链氨基酸（BCAAs）和脂质，以及新型n -乳酰-氨基酸代谢物，这些代谢物介导了从基线至随访（18个月和48个月）糖尿病的效应。利用遗传变异进行的因果推断表明，脂质代谢和n-3脂肪酸是导致代谢物转化为2型糖尿病的原因，而己糖（H1）总量是导致代谢物转化为2型糖尿病的原因。确定的代谢物标志物有助于根据风险进展对个体进行分层，有助于采取针对性干预措施。如果您也想利用MR方法进行因果关系探讨，更想结合自己的临床课题做有价值的研究，那就快来找胡哥设计思路、定制分析吧~
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