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1. 在创新性方面，该研究首次在食管鳞状细胞癌（ESCC）中构建了一个增强子甲基化-eRNA-靶基因的调控网络，并利用4种机器学习算法识别了核心基因，基于此构建了一个增强子去甲基化调节基因评分（EDRGS）模型。
2. 在临床价值方面，该研究根据EDRGS将患者分为EDRGS高、低组，发现EDRGS高组患者对免疫治疗反应更好，EDRGS低组患者对CDK4/6抑制剂反应更好。此外，EDRGS不仅在ESCC中有效，而且在其他多种癌症类型中也显示出预后和治疗反应预测的潜力！
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题目：增强子去甲基化调节基因评分鉴定分子亚型，促进食管鳞状细胞癌的免疫治疗或CDK4/6抑制剂治疗
杂志：eBioMedicine
影响因子：9.7
发表时间：2024年7月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241101
研究背景
食管鳞状细胞癌（ESCC）的5年生存率约为20%。免疫疗法和CDK4/6抑制剂治疗为治疗ESCC提供了有希望的策略。然而，只有一小部分患者从这些创新治疗中获益，这表明目前的亚型方法不足以指导治疗决策。本研究旨在确定肿瘤亚型分类的特征，从而实现精准的临床治疗。
研究思路
首先，利用多组学数据构建增强子甲基化- eRNA -靶基因调控网络，并通过体外实验进行验证。其次，通过4种机器学习方法共同识别核心靶基因，建立增强子去甲基化调节基因评分（EDRGS）模型进行分类。接着，在scRNA-seq和bulk-seq中探索EDRGS分型的分子功能，并在各种癌症类型的数据集中评估EDRGS预测治疗反应的潜力。
主要结果
1. 构建增强子甲基化- eRNA-靶基因三方调控网络
基于HRA003107数据集，通过分析增强子甲基化与eRNA和靶基因的负相关以及eRNA与靶基因的正相关，构建了一个增强子甲基化- eRNA-靶基因三方调控网络。通过支持向量机（SVM）、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、LASSO、随机森林（RF）4种机器学习方法，识别出12个能够准确区分肿瘤和邻近正常样本的靶基因（图1）。
图1 核心靶基因筛选
2. EDRGS模型的构建及其在ESCC中的预后意义
基于12个核心靶基因构建了增强子甲基化-调节基因评分（EDRGS），根据EDRGS将ESCC分为EDRGS-高/低亚型，通过多变量Cox回归分析发现EDRGS高的患者比EDRGS低的患者有更差的总体生存率（图2）。
图2基于12个核心靶基因的ESCC预后指标
3. EDRGS高表型对免疫治疗反应更好
通过基因集富集分析（GSEA）、ssGSEA、scRNA-seq数据分析、免疫检查点基因表达分析等，结果表明，EDRGS-高亚型在ESCC中表现出免疫热但免疫抑制的表型，免疫检查点表达升高，T细胞浸润增加，IFNγ信号传导增加，表明对免疫治疗有更好的反应（图3）。通过泛癌分析显示，在ESCC、肾透明细胞癌（KIRC）和膀胱尿路上皮癌（BLCA）队列中，EDRGS在预测抗PD -1/L1治疗效果方面优于其他队列。
图3 EDRGS高表达患者对免疫治疗反应更好
4. EDRGS低表型对CDK4/6抑制剂反应更好
通过基因集富集分析（GSEA）、细胞周期通路和基因分析、细胞实验等，结果表明，EDRGS低亚型表现出细胞周期激活的表型，CDK4和/或CDK6表达更高，对CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）的反应更好（图4）。通过泛癌分析显示，在ESCC、黑色素瘤、前列腺癌细胞和来自胰腺癌患者的PDX模型中，EDRGS低表型为特征的患者表现出对CDK4/6抑制剂的改善反应。
图4 EDRGS低表达患者对CDK4/6抑制剂反应更好
文章小结
该研究构建了食管鳞状细胞癌（ESCC）增强子甲基化- eRNA-靶基因调控网络，并建立了EDRGS模型，该模型可以潜在地预测免疫治疗和CDK4/6抑制剂治疗的预后和疗效，为ESCC药物的临床管理提供了宝贵的见解。利用机器学习方法能够识别核心靶基因，这种方法提高了对ESCC异质性的理解，为精准医疗提供了新思路！想利用“机器学习”进行临床科研的朋友，欢迎来找胡哥设计思路、定制分析~
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