IF18.8！复旦团队算是把高分纯生信玩明白了！UKB、蛋白组学、影像组学、孟德尔随机化、PPI…丝丝相扣登上中国版PNAS！

文摘 2024-11-09 18:01 上海

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这篇文章是复旦大学团队近期发表的。研究基于UK Biobank数据库，涉及46,165名参与者和长达14.5年的中位随访时间，为研究抑郁症的发病机制提供了长期视角。研究整合了多种数据类型，包括蛋白组学、遗传学、神经影像学等，涉及多种生信分析方法，例如孟德尔随机化、PPI、富集分析等，为抑郁症的病理机制提供了全面的视角。

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题目：血浆蛋白质组学鉴定了46,165名成年人与抑郁症相关的蛋白质和途径

杂志：Science Bulletin

发表时间：2024.9

研究背景

抑郁症发病前的蛋白质组学改变为其发展和潜在的干预提供了有价值的见解。为了确定风险特征，了解潜在的发病机制，并为量身定制的治疗策略提供信息，作者进行了大规模的蛋白质组学分析，以评估来自前瞻性UKB队列的46,165名参与者的2920基线血浆蛋白水平与事件抑郁症之间的关系。此外还研究了这些抑郁相关蛋白与大脑结构、遗传风险和环境因素等各种因素之间的关系，并随后表征了生物学途径。最后，进行孟德尔随机化分析以建立因果关系并确定潜在的治疗靶点。

研究结果

蛋白质水平与抑郁症之间的关系

使用Cox比例风险模型检查了在基线前或基线时未诊断为抑郁症的受试者血浆蛋白水平与抑郁症发生率之间的关系。分析包括调整UKB的技术参数、人口统计学变量和其他潜在的混杂因素（方法）。经Bonferroni校正，鉴定出157种与抑郁事件显著相关的蛋白。在与抑郁相关的蛋白质中，143种蛋白质与抑郁风险呈正相关，14种蛋白质与抑郁风险负相关。

在敏感性分析中，进一步系统地从参与者中排除了在初始分析之前或基线时未被诊断为抑郁症的个体，排除之后，所有157个鉴定的蛋白质在错误发现率（FDR）校正后仍保持统计学显著性。为了验证分析，作者纳入了4472名最初因在基线时或之前诊断为抑郁症而被排除在主要分析之外的参与者。然后，比较了这些患有抑郁症的参与者和43,858名从未被诊断患有抑郁症的对照组之间的蛋白质水平。所有157个蛋白都表现出一致的方向，其中148个蛋白（94%）在FDR校正后仍保持统计学显著性。这些发现强调了已确定的蛋白质与抑郁症之间的实质性联系。

此外，经Bonferroni校正后，157个抑郁相关蛋白中的156个与基线PHQ-4评分显示横断面关联。在157个抑郁相关蛋白中，138个与FDR校正后的PHQ-9评分相关。此外，在对基线PHQ-4评分进行额外调整后，所有157种蛋白在FDR校正后仍与事件抑郁显著相关。结果表明，这些血浆蛋白与抑郁症表现出超出其基线的长期关联。

抑郁症相关蛋白与大脑结构之间的联系

为了阐明血浆蛋白与事件性抑郁症之间的关系，使用4948名在基线评估前或基线评估时未被诊断为抑郁症的参与者，并使用蛋白质和影像学数据，检查了已确定的抑郁相关蛋白与大脑结构之间的关系。经过FDR校正后，157种蛋白质中的50种被发现与四种大脑结构测量中的至少一种有关。总体而言，较高水平的抑郁风险蛋白与减少的总灰质体积（GMV）、皮层和皮层下GMV以及更大的白质高强度体积（WMH）显著相关。

作者进一步研究了脑结构的区域测量之间的关联，包括灰质（体积、表面积、皮质厚度）和白质指标（包括分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD））（方法）。在FDR校正之后，确定了64种与至少一种大脑区域测量表现出显著关联的蛋白质。此外，观察到148个脑区域测量与至少一种血浆蛋白之间存在显著关联。对于68个大脑皮质区域的体积，几个与抑郁有关的大脑区域与三种以上的蛋白质相关。对于16个大脑皮层下区域，双侧丘脑、双侧海马和双侧侧脑室等区域与三种以上的蛋白质相关。对于27个主要束，包括双侧丘脑前辐射、双侧丘脑后辐射、双侧下纵束、左侧上纵束、双侧丘脑上辐射、左侧皮质脊髓束和左侧扣带回部分在内的束至少与3种蛋白相关。这些发现强调了抑郁症相关蛋白与抑郁症发病机制中涉及的不同大脑区域之间的复杂关系。

抑郁症相关蛋白与抑郁症多基因风险评分之间的关系

为了探讨蛋白质水平与抑郁症之间的关系是否由遗传因素驱动，作者研究了蛋白质水平与抑郁症遗传风险之间的关系。利用大规模全基因组研究，在5个具有代表性的p值阈值下生成了抑郁症的多基因风险评分（PRS）。尽管157个抑郁相关蛋白中有23个在名义上显示出与PRS的显著关联，但没有一个关联能够在多次修正后留下来。然而，157个抑郁相关蛋白中的50个与重度抑郁症表现出显著的遗传相关性。这些结果表明，是蛋白质特异性的遗传结构而不是抑郁症的总体遗传风险导致了血浆蛋白和抑郁症之间的关联。

抑郁相关蛋白与压力相关事件之间的联系

为了进一步研究抑郁和蛋白质之间的联系是否由环境因素驱动，作者研究了蛋白质和压力相关事件之间的联系。所有14个项目（5个与儿童虐待有关，5个与成人虐待有关，4个与自残经历有关）在FDR纠正后至少与一种蛋白质相关。此外，8个蛋白（PIGR、CXADR、TFF3、YAP1、ASGR1、FABP4、GAST、TNFRSF12A）与至少5个项目显示出显著相关性（上图b）。

抑郁相关蛋白编码基因的表达

使用基因型-组织表达（GTEx）v8数据库可视化抑郁相关蛋白编码基因的表达模式。GDF15、PLAUR和VSIG2在大脑中的表达水平较低，而在血液和其他组织中的表达水平较高。相反，NEFL和BCAN主要在大脑中表达。此外，TNFRSF10B在血液、脑和其他组织中广泛表达。然后，使用孟德尔随机化（MR）分析检测了基因表达水平与蛋白质表达水平的关系。在157个抑郁相关蛋白中，57个同时具有eQTL和pQTL数据，其中36个在基因表达水平和血浆蛋白水平之间表现出名义上显著的因果关系。

抑郁症相关蛋白的生物学功能

作者进行了生物通路富集分析，以表征编码抑郁相关蛋白的基因的生物学特性。值得注意的是，157种抑郁相关蛋白在免疫相关类别中富集，包括白细胞活化的调节、MAPK级联的调节以及参与免疫反应的细胞因子产生的调节。

作者还使用小鼠基因组信息学平台检测了抑郁症相关蛋白的表型富集。最显著富集的表型是免疫系统表型，其次是肿瘤表型和稳态/代谢表型。

接下来，使用TRRUST数据库来探索抑郁症相关蛋白的潜在转录因子靶点。确定了9个转录因子，这些转录因子涉及调节编码抑郁相关蛋白的基因的生物学效应，强调免疫和炎症反应在抑郁症中的重要性。

随后，进行了PPI分析，以阐明157种抑郁症相关蛋白之间的复杂联系，并确定该网络中的关键蛋白。

文章小结

总之，该大规模蛋白质组学分析提供了一个强大的图谱，阐明了支撑抑郁症发病的蛋白质组学景观。看完这篇文章，各式分析可谓是应接不暇，大数据时代，科研人拿公开数据，发自己的文章！数据挖掘就应当提上日程，想感受手握大把数据的朋友，速速扫码联系胡哥吧！

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