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该研究团队以卵巢癌（OC）和代谢相关基因（MRG）作为研究对象，基于公共数据库和应用WGCNA及生存分析等方法识别在OC患者中具有预后意义的MRG，并构建了MRGPI模型，进而为OC患者的治疗提供有价值的见解。其实预后模型文章基本上大同小异，难的是要找到有吸引力的切入点，需要作者发挥下聪明的小脑袋。本文很聪明的关注到代谢重编程这个点，巨大潜力促使一下吸引到审稿人的视线。另外作者经过系统的生信分析如回归模型、外部数据集的验证及到免疫表型的评估，一步一步吸引着着审稿人层层深入。看完这篇胡哥真是感叹一句现在长江后浪推前浪啊！（ps：清晰又好懂的发文思路，主打一个真诚，复现无压力，感兴趣朋友可以现在就联系胡哥了，另外咱这还有诸多服务器哦，可进一步助力生信分析，快来找胡哥速速了解吧！）
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题目：预测卵巢癌预后、免疫治疗反应和候选药物的代谢相关基因预后指数
杂志：Journal of chemical information and modeling
影响因子：IF=5.6
发表时间：2024年1月
研究背景
卵巢癌（OC）是女性常见癌症之一，由于OC早期缺少症状，因此大多数人在发展到晚期才被诊断出来，5年生存率仅在45%左右，迫切需要新的诊断指标。代谢重编程在2011年被认为是一种新的癌症标志，先前的研究已经将OC的发展与能量代谢的几个途径联系起来，但仍缺乏系统的认知。因此，在该研究中，作者应用加权基因共表达网络分析（WGCNA）寻找与肿瘤分期相关的模块，并应用生存分析识别模块中具有预后意义的代谢相关基因（MRG），接着再利用Cox回归分析构建了代谢相关基因预后指数（MRGPI）模型，为OC患者的治疗提供有价值的见解。
数据来源
数据集/队列 | 数据库 | 数据类型 | 详细信息 |
GSE26712 GSE9891 GSE78220 | KEGG REACTOME BRENDA Human-GEM GEO | RNA-seq MRG数据 | MRG基因谱及OC患者基因表达谱 |
研究思路
作者先是基于相关数据库整合了代谢相关基因（MRG），并对其进行了WGCNA分析，对模块进行关联分析识别关键MRG。接着基于单变量和多变量COX分析构建MRGPI模型。随后引入外部数据集对模型性能进行验证，此外还比较了MRGPI亚群的免疫表型并评估MRGPI在预测OC患者免疫治疗反应方面的敏感性。最后作者分别使用CTRP和PRISM衍生的药物反应数据评估不同MRGPI组患者的药物敏感性。
图1 技术路线
主要结果
1.共表达代谢基因模块分析
首先，作者基于KEGG、REACTOME、BRENDA和Human-GEM收集了3936个代谢相关基因（MRG），并对其进行了WGCNA分析。其中无标度网络的最优软阈值强度为5，相关系数大于0.90（图2A-B），共鉴定出11个模块（图2C），其中模块1、2、3、4和7与肿瘤分期显著相关（图2D），并在这五个模块中共有763个与肿瘤分期显著相关的MRGs（图2E）。此外作者分析了不同分期（I/II与III/IV期组）OC患者的表达谱，鉴定差异表达基因（DEG），并通过交叉DEGs集、MRGs集和性状相关基因集，共获得了636个与肿瘤分期相关的关键MRG（图2F）。
图2 共表达代谢基因模块分析
2.MRGPI模型构建及效应分析
为了研究关键MRGs的预后价值，作者应用单变量Cox分析确定了27个与生存相关的关键MRGs，再使用逐步Cox回归分析在OC中找到9个独立的预后生物标志物（PC、UST、PTPN2、RPL12、PLA2G2D、AAK1、WARS、SSH1和SIRT5）（图3A−C），并以此构建MRGPI模型。其中PC、UST、RPL12、AAK1、SSH1为OC的危险因素，PTPN2、PLA2G2D、WARS、SIRT5为OC的保护因素（图3D）。K-M曲线显示低MRGPI患者的总生存率和DSS明显优于高MRGPI患者（图3E），AUC值分析表明该模型具有良好的预测能力，6年和7年的AUC值分别为0.755和0.759（图3G）。
图3 MRGPI模型构建及效应分析
3.MRGPI模型验证
接着作者对验证数据集GSE26712和GSE9891中的预后标志物进行了单次Cox回归分析，从而揭示上述标记物与患者预后的相关性（图4A）。结果表明现AK1基因在所有三个数据集中都是危险因素（图4B-E），而PTPN2和WARS基因是保护因素（图4F-G）。同样，MRGPI模型的预后能力在其他数据集中得到了验证（图4H-I）。GSE26712和GSE9891的MRGPI模型的1、3和5年AUC分别为0.666、0.653和0.621和0.632、0.666和0.683（图4J）。MRGPI模型具有较高的预测价值。
图4 MRGPI模型验证
4.MRGPI亚群的分子和突变特征分析
为了探索MRGPI亚组之间的不同分子特征，作者应用GSVA计算了高低MRGPI亚组的癌症标志通路的富集分数。结果表明低MRGPI组的代谢途径和免疫功能相关通路如氧化磷酸化和脂肪酸代谢显著增加（图5A）；高MRGPI组的基因主要富集于Notch和Hedgehog等信号转导通路。此外该团队调查了组间突变差异（图5B-C）并展示了每组中前15个突变基因。结果表明。在低MRGPI组中，MUC16基因、同义和非同义突变更为普遍（图5D）。高MRGPI组中共同或单独突变基因对的数量和类型与低MRGPI组明显不同（图5E）。
图5 MRGPI亚群的分子和突变特征分析
5.MRGPI亚群的肿瘤免疫微环境分析
由于肿瘤免疫微环境可以激活或抑制抗肿瘤反应，作者比较了MRGPI亚群的免疫表型。结果表明大多数适应性免疫细胞在低MRGPI组中更丰富（图6A），大多数免疫细胞与MRGPI呈负相关，而NK细胞与MRGPI呈正相关（图6B）。T淋巴细胞和树突状细胞与MRGPI呈较强的负相关（图6C-H），这表明低MRGPI患者预后更好，生存期更长。癌症免疫周期的整体活动代表了趋化因子系统和其他免疫调节功能的综合影响。同样观察到低MRGPI组癌症免疫周期普遍上调。
图6 MRGPI亚群的肿瘤免疫微环境分析
6.MRGPI亚组免疫治疗敏感性分析
为了评估MRGPI在预测OC患者免疫治疗反应方面的敏感性，该团队首先使用WILCOXON检验探讨了不同MRGPI亚组中PDL1、PD1和CTLA4表达的差异（图7A-C）。其中低MRGPI组免疫检查点的高表达提示该类患者可能适合免疫治疗。随后使用TIDE来估计不同MRGPI患者的免疫治疗效果，其中作者发现低MRGPI组的TIDE评分较低（图7D），而且T细胞排斥评分也较低（图7E-F）。而在免疫治疗的延迟效应试验中，发现治疗后6个月和1年的生存曲线无显著差异（图7G）。MRGPI最低组的长期生存率明显高于MRGPI最高组（图7H）。上述结果表明MRGPI较小的患者对免疫检查点阻断的潜在抗性较低。
图7 MRGPI亚组免疫治疗敏感性分析
7.高MRGPI患者潜在治疗药物鉴定分析
最后作者分别使用CTRP和PRISM衍生的药物反应数据评估不同MRGPI组患者的药物敏感性，共鉴定了113种药物或化合物，并保留高MRGPI组中AUC值较低的药物。最后共确定了四种在高MRGPI患者中具有良好的治疗潜力的药物（图8A-C）。接着作者将四种代谢相关蛋白PC、AAK1、PTPN2和WARS分别与候选药物进行了分子对接。其中AAK1和WARS与ABT-737的对接模型如图8D、E所示，其对接得分分别为136.956和187.838。作者在2D结构图中展示了相互作用的类型以及药物分子、ABT-737、AAK1和WARS蛋白之间的距离（图8F-G），而这些候选药物有可能成为卵巢癌的治疗药物。
图8 高MRGPI患者潜在治疗药物鉴定分析
文章小结
作者先是整合公共数据集获取了OC患者的相关临床信息及MRG基因信息。基于单变量和多变量筛选关键MRG，并基于此构建MRGPI模型，最后通过外部数据集、K-M生存曲线和免疫表型等分析验证了该模型性能。本文贡献在于开发了一个有前景的代谢相关的独立预测模型——MRGPI，其在OC预后、免疫治疗反应和治疗药物展现出优异的性能，提高了对MRGs、肿瘤分期、预后能力和肿瘤免疫微环境之间关系的认识，为OC患者分层和治疗策略提供额外的视角。胡哥为你提供高效的方案设计和生信分析，就这点东西做完直接毕业，别再犹豫啦，风里雨里胡哥等你，需要设计评估、生信分析和服务器服务的小伙伴随时联系我哟~
原文信息：Guo S ,Liu Y ,Sun Y , et al.Metabolic-Related Gene Prognostic Index for Predicting Prognosis, Immunotherapy Response, and Candidate Drugs in Ovarian Cancer.[J].Journal of chemical information and modeling,2024,
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