论著｜中国104家医院早期HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗后辅助治疗现状调查报告（CSBrS-030）

2    结果

2.1    一般资料    本问卷共收集104家医院的数据，共收集75 530例Ⅰ~Ⅲ期浸润性乳腺癌病人的临床病理资料，17 482例为HER2阳性乳腺癌，HER2阳性率为23.1%。其中7063例（40.4%）HER2阳性乳腺癌病人接受双靶方案行新辅助治疗，4217例（59.7%）获得pCR。88家（84.6%）医院采用MP系统对新辅助治疗病理疗效进行评价，9家（8.7%）采用RCB系统，两种评价系统均使用者为7家（6.7%）。见表1。

2.2    新辅助治疗后辅助治疗资料    7063例接受双靶新辅助治疗的病人中，5658例（80.1%）沿用双靶辅助治疗，360例（5.1%）接受单靶辅助治疗，1045例（14.8%）接受其他药物。4217例新辅助治疗获得pCR病人中3948例（93.6%）延续双靶方案进行辅助治疗，227例（5.4%）改为单靶辅助治疗。2846例未获得pCR（non-pCR）病人中，ypTNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人延续双靶方案比例分别为68.1%、55.7%和48.5%，使用其他抗HER2类药物分别为27.2%、39.7%和46.6%，不同ypTNM分期的辅助靶向治疗方案选择差异有统计学意义（χ2=1730.058，P<0.001）。见表2。

3    讨论

NeoSphere和PEONY两项研究奠定了双靶方案在早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的重要作用和地位［11-12］。2020年以来，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合细胞毒药物已经成为早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐的标准方案［6］。2024年，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》以1A类证据推荐双靶新辅助治疗后获得pCR病人继续应用双靶方案辅助治疗满1年［13］。同时，对于non-pCR病人以2A类证据推荐继续选择双靶方案或改为T-DM1辅助治疗。但non-pCR病人后续辅助治疗方案的选择尚存不同意见。为提高我国HER2阳性乳腺癌临床同质化诊治水平，CSCOBC联合CSBrS启动我国早期HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗后辅助治疗现状的真实世界调查研究。

        本研究共纳入2023年104家医院收治的75 530例早期乳腺癌病人，其中，HER2阳性病人17 482例（23.1%），HER2阳性占比与既往文献报道结果一致［14］。近年来，HER2阳性乳腺癌病人接受新辅助靶向治疗比例逐年递增［15］。随着国内帕妥珠单抗新辅助治疗适应证的获批和循证医学证据的支持，中国HER2阳性乳腺癌已正式进入双靶新辅助治疗时代。文献报道，HER2阳性早期乳腺癌接受双靶方案新辅助治疗可以使>50%的病人获得病理完全缓解（pCR）并带来生存获益［11-12］。本研究结果显示，17 482例HER2阳性早期乳腺癌病人中7063例接受双靶方案新辅助治疗，双靶新辅助治疗占比为40.4%。双靶方案新辅助治疗后4217例病人获得pCR，pCR率为59.7%，与文献报道数据相近［11-12］。笔者认为，高pCR率可能与双靶联合双化疗方案及新辅助足疗程治疗有关，提示早期HER2阳性乳腺癌实施双靶新辅助治疗的理念已经在我国获得广泛认同，并基本达到同质化水平。

        20世纪70年代后期，新辅助治疗适应证主要为不能手术的局部晚期乳腺癌，新辅助治疗后评估是否存在残余肿瘤与病人预后及远期生存密切相关。目前，乳腺癌新辅助治疗常用的病理学疗效评估方法包括MP系统、RCB系统及AJCC 8th系统［8-10］。其中，MP系统是国内最常用的评估系统，通过比较治疗前粗针穿刺标本与新辅助治疗后手术标本，对肿瘤细胞密度进行评估。该系统的缺点在于未评估淋巴结改变情况，以及新辅助治疗后残余肿瘤细胞密度不均一和粗针穿刺标本取材的局限性，可能造成疗效评估存在误差。RCB系统由美国安德森癌症中心在2007年提出，该系统要求完整评估乳腺癌原发灶和区域淋巴结转移灶，其结果具有很好的可重复性，在国际上受到更多推荐［9］。但是，其评价过程需要耗费更多的人力资源，国内尚未普及推广。本研究104家医院中88家（84.6%）医院选择了仅用MP系统，9家（8.7%）医院采用RCB系统，两系统均采用者为7家（6.7%），提示MP系统联合腋窝淋巴结病理学评价仍然是适宜中国国情的主要病理学疗效评价方法。未来中国乳腺癌新辅助治疗后病理学疗效评价与国际接轨，进一步提高RCB系统的应用比例任重道远。除MP和RCB评价系统外，2018年发布的AJCC第8版乳腺癌分期系统也广泛应用于新辅助治疗的疗效评价，该系统依据ypTNM对乳腺病灶（ypT）和区域淋巴结（ypN）进行残留肿瘤负荷评价。ypT0N0期为新辅助治疗后乳腺与区域淋巴结均无浸润癌或原位癌存在的证据，该定义也符合MP和RCB系统中的pCR标准。新辅助治疗后0期为乳腺内无浸润癌（可以存在原位癌）且区域淋巴结无任何肿瘤残余（ypTisN0M0期），而ypT0N0M0期无对应分期［10］。但是，尚无依据ypTNM分期指导制定辅助治疗方案的研究报道。

        2024年CSCO乳腺癌临床诊疗指南以2A类证据推荐HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗后non-pCR病人继续选择双靶辅助治疗方案或改用T-DM1［14］。在实际临床实践中，继续使用双靶或是改用T-DM1存在分歧。本项真实世界研究数据分析发现，non-pCR病人中ypTNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人延续双靶方案比例为68.1%、55.7%和48.5%，使用其他抗HER2方案比例为27.2%、39.7%和46.6%。后续辅助治疗方案选择与ypTNM分期间差异有统计学意义

（P<0.001），提示ypTNM分期与临床医师制定non-pCR病人后续辅助治疗方案有关。

        依据肿瘤负荷进行分期是科学制定临床综合治疗方案的基本依据。AJCC 8th实体肿瘤分期系统强调细化乳腺癌分期标准并重申新辅助治疗后ypTNM分期标准。国家卫生健康委员会《肿瘤专业医疗质量控制指标》将乳腺癌初始治疗前TNM分期纳入国考指标之一，并成为正确制定乳腺癌治疗方案的关键标准。笔者认为，参考ypTNM分期客观评价残存肿瘤负荷，也应成为制定后续辅助治疗方案重要的参考依据。本项真实世界研究数据显示，93.6%获得pCR病人沿用了双靶辅助治疗方案，提示新辅助治疗后无残余肿瘤负荷病人沿用双靶辅助治疗已获广泛认同。同时，NCCN《乳腺癌临床实践指南》（2023年第1版）也推荐初始肿瘤负荷轻、治疗反应好的病人选择单靶辅助治疗方案，该推荐可能与国外帕妥珠单抗未纳入辅助治疗医保适应证有关［5］。本调查问卷针对中国HER2阳性乳腺癌人群，结果发现仅有5.1%的病人双靶新辅助治疗后采用单靶辅助治疗，由于国内帕妥珠单抗已纳入辅助治疗医保适应证，因此，仅用单靶辅助治疗可能与病人治疗耐受性有关。

        本研究结果发现，40.3%的HER2阳性乳腺癌病人在双靶新辅助治疗后未达到pCR。客观评价其残余肿瘤负荷应成为制定辅助治疗决策的参考因素。其中，ypTNM Ⅰ期的定义为ypT1N0或N1mi，提示残余肿瘤负荷较小，因此，68.1%的ypTNM Ⅰ期病人辅助治疗沿用术前双靶治疗方案；ypTNM Ⅱ期的定义至少包括了ypT0N1期、ypT1N1期、ypT2N0期、ypT2N1期和ypT3N0期等情况，因此39.7%的病人更改其他抗HER2治疗方案。而ypTNM Ⅲ期病人则存在更严重的残余肿瘤负荷，因此，改用其他抗HER2辅助治疗方案的病人有46.6%。但是，本问卷仅为回顾性调查分析，后续尚需开展深入研究，分析不同ypTNM分期病人选择不同辅助治疗方案的远期生存获益情况。 

        本研究结果提示，早期HER2阳性乳腺癌双靶方案新辅助治疗已在我国获得共识，其中，MP系统联合腋窝淋巴结病理学评价仍然是适宜中国国情的主要的新辅助治疗后疗效评价方法。ypTNM分期影响HER2阳性乳腺癌双靶新辅助治疗后续治疗方案选择，可为新辅助治疗后non-pCR病人制定后续辅助治疗方案的参考依据。