通信作者：周岩冰教授
孙钰淇医生
【引用本文】孙钰淇，周岩冰. 老年胃肠肿瘤病人术前多模式预康复[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(11):1313-1316.
衰老和虚弱可造成机体易感性增加、生理储备下降，使得机体应对胃肠道肿瘤治疗的耐受性较差，常出现不良临床结局。以改善术前高危人群的功能能力、营养及精神心理状态为目标的多模式预康复，具有提高病人手术应激耐受性，促进恢复，改善临床结局，以及提高生活质量等诸多益处。依托高质量的循证医学证据和多学科共同合作，合理制定多模式预康复方案、确定干预时机、评估临床结局并考量社会经济成本效益，探索符合中国特色的老年胃肠肿瘤预康复策略势在必行。
基金项目：山东省自然科学基金项目（No.ZR2021MH001）
作者单位：青岛大学附属医院胃肠外科，山东青岛 266003
通信作者：周岩冰，E-mail：zhouyanbing@qduhospital.cn
1 老年胃肠肿瘤病人特征
据国家癌症中心发布的数据显示，胃肠道恶性肿瘤的发病和死亡风险随着年龄的增长持续上升，60~79岁达到高峰［3］。以基因组不稳定、表观遗传学改变、慢性炎症和机体肠道微生态失调为主要特征的机体衰老，构成了老年胃肠肿瘤病人病理生理学改变以及应对应激反应能力下降的基本特征。此外，手术创伤造成下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统和交感神经系统的激活，胰岛素样生长因子和糖皮质激素分泌不足，肌肉蛋白质合成减少，多个生理系统将出现病理性衰退加速［4］。在肿瘤本身与化疗、放疗、免疫治疗及外科手术等抗肿瘤治疗诸多因素的协同作用下，老年病人易出现骨骼肌、脂肪组织的丢失及厌食症等临床表现，导致炎症反应启动和线粒体功能异常引起营养不良与恶液质。芮红霞等［5］采用全球领导营养不良倡议（Global Leadership Initiative on Malnutrition，GLIM）标准对220例胃肠肿瘤病人进行营养评估，调查显示，年龄>60岁者营养不良发生率显著高于年龄18~59岁者（61.3% vs. 33.7%）。且有研究结果显示，衰老机体静息能量代谢下降、氧化应激反应增强，糖、脂肪、蛋白质等宏营养素及维生素、微量元素等微营养素的代谢异常，导致机体内稳态发生系列变化，器官功能的生理储备减少，表现出以虚弱及全身慢性炎症反应为特征的临床综合征［6］。 此外，虚弱老年病人常出现肌力减退、体重减轻、疲乏、运动减少、行动迟缓、认知障碍，造成跌倒、失能、谵妄、手术并发症增加、死亡等不良结局。老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是老年病人体弱状态评估的金标准，能有效识别虚弱病人，并及早进行有效干预［7］。事实上，任何影响手术耐受程度的生理应激状态（如心肺储备下降、肌肉萎缩）、创伤应激反应（如营养不良、虚弱）和（或）提高应激分解代谢反应（如胰岛素抵抗）的因素都增加老年胃肠肿瘤病人术后认知障碍、谵妄等不良事件的发生风险。因此，美国围手术期评估和质量改进学会（Society for Perioperative Assessment and Quality Improvement，SPAQI）建议，针对合并症多的高危老年病人，术前应采用运动、营养和心理社会因素在内的多模式预康复管理以提高机体功能储备，且采用科学评价体系评估病人临床结局及术后康复效果，以观察病人可能获益的程度［8］。
2 术前多模式预康复应用基础
手术应激和术后活动减少可导致不同程度的炎症反应，改变机体的组成成分和功能状态，主要表现为肌肉质量和力量的下降。在整个围手术期，改善病人近期及远期临床结局的关键是减少手术应激和代谢紊乱。ERAS旨在标准化和优化围手术期管理路径，将手术应激反应降至最低［2, 9］。利用多维度、多学科团队合作的方式，针对高危病人系统评估并采取具有循证医学证据支持的相关干预措施，减轻围手术期炎症反应，减少蛋白质分解，降低肿瘤乏氧微环境适应性，改善机体储备功能，达到最佳康复效果是术前多模式预康复的核心内容［10］。《胃癌手术预康复管理中国专家共识（2024版）》指出，外科手术前通过有计划、可重复、个性化的运动锻炼、营养支持、心理调节及药物干预等多种措施，可能会改善病人的身体机能、优化心肺系统和肌肉-骨骼肌系统的生理储备、使其适应和承受手术应激，加速病人术后康复［11］。而且，干预程度及有效性是灵活、多阶段的，需要定期评估并对具体的治疗措施作出适当调整。结合我国当前医疗模式，除跨学科专业团队利用数字化通讯对病人及家庭成员进行有监督的指导训练、填写康复日记外，智能化可穿戴式设备技术及多种随访平台的建设可实时、精准监测并反馈病人的康复过程，是奠定各项多模式预康复措施有效实施的基础。另外需要注意的是，多模式预康复在实施过程中应与ERAS相互补充，避免产生无意义的重复干预。
3 术前多模式预康复的具体内容
3.1 运动锻炼 老年病人心肺功能储备差，常有活动受限；同时，抗肿瘤治疗对机体营养状态、代谢产生不同程度的影响，导致老年病人体能下降。运动锻炼作为肿瘤的一级预防措施，有助于改善人体代谢状况、抑制炎症反应、减少氧化应激、优化机体组成成分，对肿瘤预防具有积极作用。有研究结果表明，肿瘤治疗期间定期实施中低强度的有氧及抗阻运动，可降低机体内胰岛素样生长因子1水平，减轻DNA氧化损伤及化疗、放疗的副反应，促进病人功能康复和体能恢复，提高治疗依从性［12］。此外，运动与抗肿瘤免疫疗法相结合，可有效调节免疫系统，增加血液灌注，对肿瘤免疫细胞的增殖有促进作用，抑制肿瘤生长［13］。
结合体能和健康状态，渐进性、个性化的运动锻炼计划是老年胃肠肿瘤病人术前多模式预康复管理的核心部分，注重运动强度与耐受力的平衡，且运动类型和强度存在异质性。《中国恶性肿瘤患者运动治疗专家共识》建议，老年病人的运动干预包括有氧、力量（抗阻力）和靶器官功能3部分训练［14］。有氧运动可增加心输出量，改变血管结构、顺应性，充分氧化体内糖分，有效促进组织对氧的提取，增强和改善心肺功能。一项纳入8项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）包括422例腹部手术病人的Meta分析结果表明，术前适当的有氧运动可改善呼吸功能、有效预防术后并发症的发生（OR=0.52，95% CI 0.30~0.88），尤其是肺部并发症（OR=0.37，95% CI 0.20~0.67），在>60岁老年人或功能状态差的病人中更加明显（预康复组呼吸肌耐力从259 J增加至404 J，P<0.001）［15］。抗阻训练主要强调功能锻炼和神经肌肉训练，可引起神经代谢物的变化以及合成代谢途径的转变，刺激肌纤维代谢，改善骨密度，减少代谢应激，减缓衰老导致的肌肉力量下降等。
运动预康复除针对全身状态训练外，对手术相关靶器官也可进行适当干预，如针对腹部手术后腹式呼吸减弱或消失、膈肌上抬等，术前进行不同形式的呼吸肌训练，可提高胸式呼吸功能储备，改善心肺功能，减少围手术期肺不张和肺部感染等并发症的发生率，缩短机械通气时间，促进病人康复。
3.2 营养支持 肿瘤病人的营养物质代谢以分解代谢为主，表现为碳水化合物代谢异常、蛋白质由外周组织向重要器官转化增加、骨骼肌摄取氨基酸障碍、水电解质平衡紊乱。衰老或虚弱使机体更易处于胰岛素抵抗状态，围手术期发生营养代谢紊乱风险高，出现恶液质可能性大。筛查、评定、诊断、干预、监测是老年肿瘤病人全程营养管理的5个关键步骤。除营养风险筛查2002（nutrition risk screening 2002，NRS 2002）作为肿瘤病人营养评估的首选方法外，微型营养评估（mini nutritional assessment，MNA）是专门为老年人开发的兼顾营养筛查与营养评估的工具，是老年住院病人营养评估的重要手段［16-17］。
存在营养风险或处于营养不良状态的老年病人术前应增加营养储备。相关指南认为，在综合评估病人营养代谢、器官功能（特别是胃肠道功能）及疾病状况后，应由专业的营养师、专科医生实施营养教育和膳食指导［18］。基于肿瘤病人机体呈负氮平衡、热量摄入不平衡等营养代谢特点，在选择适宜的营养干预途径中，需提高脂肪供能比、减少碳水化合物供能，提供足量优质蛋白和免疫营养素。有效剂量的谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸及微量营养素（维生素和矿物质）可激活线粒体复合体Ⅰ活性，刺激免疫细胞增殖，增强免疫应答，减轻有害或过度的炎症反应，提高免疫治疗疗效，预防和纠正病人的营养不良［19］。Yamamoto等［20］对22例年龄>65岁合并肌少症的胃癌病人制定了个性化的术前运动和营养支持计划，干预后病人总热卡和蛋白质摄入量增高，握力、步行速度和骨骼肌质量指数得到改善，20%的病人肌少症获得完全缓解。此外，老年胃肠肿瘤病人营养状况差别较大，营养治疗的需求不尽相同，实施营养治疗时以个体化精准营养为目标，注意动态评估，将满足60%目标能量作为营养治疗的基本要求。高危人群营养状态的改善不仅抑制肿瘤状态下的异常分解代谢、维持体重稳定，而且增加机体对运动训练的耐受力，有利于缓解焦虑、抑郁等异常心理状态［21］。
3.3 社会心理指导 由于肿瘤特殊的病理生理学特点，抗肿瘤治疗期间病人常处于焦虑、抑郁、恐惧等不良心理状态。笔者团队根据健康问卷抑郁量表（PHQ-9）及广泛性焦虑量表（GAD-7）对121例胃肠肿瘤病人进行焦虑、抑郁评估后发现，术前焦虑的发生率为37.2%，抑郁的发生率为28.9%［22］。受认知程度、文化水平和社会环境影响，老年人出现精神心理问题的可能性更大。严重的心理问题引起下丘脑-垂体-肾上腺轴反应失调，激活T辅助（Th）细胞，儿茶酚胺及血管紧张素过度分泌，在术前启动应激反应，导致术后免疫功能的破坏造成伤口延迟愈合、减慢功能恢复、甚至癌症进展等［23］。因此，对于老年肿瘤病人，早期从多个维度利用各类量表［如医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）、世界卫生组织残疾评定量表2.0（World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0，WHODAS 2.0）］对其心理状态做出评估，制定个性化、可重复的治疗方案，针对肿瘤相关情感和精神心理问题提供专业化的指导与治疗。
老年胃肠肿瘤病人术前多模式预康复中的社会心理干预旨在改变病人行为，促进功能能力恢复。有研究结果发现，受疼痛、化疗及手术等因素的影响，老年病人术后易出现认知障碍、谵妄、社交能力下降，术前应向病人及陪护人员强调多模式预康复干预的必要性，建立必要的病人认同感，有助于缓解术前心理压力、缩短术后住院时间［24］。此外，老年病人术前多模式预康复依从性差，适当的家庭放松和呼吸训练有助于识别并消除不良情绪，帮助病人正确认识疾病及其治疗手段，有利于病人完成运动锻炼和营养支持等预康复措施。
4 术前多模式预康复对病人临床结局的影响
术前多模式预康复对临床结局的影响受病人依从性、干预时间、受众人群等因素的共同作用。2015年，Carli等［25］进行的关于虚弱老年结直肠癌手术病人术前接受多模式预康复管理的研究结果表明，术前多模式预康复计划未能明显改善病人临床结局；可能与病人依从性不高、干预措施不完善有关。在对方案的具体措施、适用人群及干预时机进行讨论修正后，Carli团队再次针对非转移性结直肠癌择期切除病人进行一项为期4周的关于术前多模式预康复的国际多中心RCT研究（即PREHAB研究），结果显示，与标准ERAS围手术期管理相比，术前多模式预康复管理可减少术后严重并发症（29.7% vs. 17.1%，P=0.02）和医疗并发症的发生率（27.3% vs. 15.4%，P=0.02）［26］。 随着理念的不断更新，为探讨有适应证的高危病人（对ERAS反应较弱的虚弱老年病人）是否能从术前多模式预康复中获益，在临床中开展了多项RCT试验和观察性研究。一项聚焦术前多模式预康复对虚弱及高危病人（病人年龄>60岁）腹部手术后临床结局影响的Meta分析结果表明，有效的术前多模式预康复（干预时间为2~4周）可将腹部手术后发生严重并发症（Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级）风险降低44%，并改善病人躯体功能能力（6 min步行距离提高40.1 m），本Meta分析结果为临床实践开展术前多模式预康复管理提供了理论支持［27］。
此外，面对复杂多样的干预措施，术前多模式预康复对社会医疗保健资源提出了新的挑战。Guo等［28］对9项针对虚弱老年病人（年龄>65岁）的RCT研究进行Meta分析，结果发现预康复组病人的住院时间明显缩短（MD=-1.36，95% CI -2.38~-0.35，P=0.008），有助于减少医疗负担。然而，术前多模式预康复计划的增量成本尚未统一，其卫生经济学评价复杂多样，对病人远期预后的影响仍不可知，亟待高质量RCT研究加以证实。笔者团队为接受手术的虚弱老年胃癌病人开展了一项全国多中心RCT研究（GISSG+2201），探讨为期2周以家庭监督为基础的术前多模式预康复的可行性和有效性，评估其对社会经济成本效益、近期临床结局、恢复指数和远期肿瘤结局的影响（本研究仍在开展阶段，最终结果尚未发表）［29］。
对于虚弱的老年胃肠肿瘤病人，其代谢和临床病理生理学特征不同于中青年病人，应对手术应激反应的耐受性差，临床结局不佳。术前基于营养支持治疗、体能锻炼和社会心理干预策略，以增加老年病人生理储备、提高功能能力为目标的多模式预康复方案对虚弱老年胃肠肿瘤病人有着重要的临床意义。然而，老年胃肠肿瘤病人术前多模式预康复仍存在诸多问题，包括提高方案执行效率和病人依从性，选择合适的干预时机，优化干预方案，评估干预的有效性及术后康复效果等。建议各中心实践多模式预康复时，配备涵盖老年医学、肿瘤学、营养学、运动医学、外科护理学、心理学等多学科人员的团队，结合病人个体特征制定个性化方案，以改善病人近期及远期临床结局。
参考文献
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（2024-06-28收稿 2024-09-26修回）
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