通信作者：仇毓东教授
杨翼飞医生
【引用本文】杨翼飞，伏 旭，汤 能，等. 胰十二指肠切除术后发生急性胰腺炎影响因素分析[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(11):1300-1305.
目的 探讨胰十二指肠切除术（PD）后发生胰腺切除术后急性胰腺炎（PPAP）的影响因素。方法 采用回顾性病例对照研究方法，连续收集2022年3月至2023年8月南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺与代谢外科收治的205例PD病人的临床资料，按PD后是否发生PPAP分为PPAP组（45例）和非PPAP组（160例）。比较两组病人术前一般临床资料、术中与术后临床资料、术后并发症发生率的差异，采用逐步向前法的logistic回归模型分析行PD病人术后发生PPAP的影响因素。结果 PD后PPAP发生率为22.0%。单因素分析结果显示，PPAP组病人年龄、男性比例、硬胰腺比例、胰管直径、胰腺癌比例低于非PPAP组，PPAP组BMI、手术时长、FRS评分高于非PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素分析结果显示，高龄（OR=0.957，95%CI 0.927~0.987，P=0.006）是PD病人发生PPAP的独立保护因素，胰腺质软（OR＝7.725，95%CI 2.104~28.359，P＝0.002）、手术时间长（OR=1.006，95%CI 1.002~1.010，P＝0.006）是PD病人术后发生PPAP的独立危险因素。PPAP组病人术后临床相关性胰瘘、腹腔感染发生率及术后住院时间显著高于非PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 低龄、胰腺质软、手术时间长是PD术后病人发生PPAP的独立危险因素。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.82303101）；南京市卫生科技发展专项资金项目（No.ZKX22023）
作者单位：1南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺与代谢外科，江苏南京 210008；2南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院胰腺与代谢外科，江苏南京 210008
通信作者：仇毓东，E-mail：yudongqiu510@nju.edu.cn
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 采用回顾性病例对照研究方法。连续选择2022年3月至2023年8月南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺与代谢外科收治的205例行PD的病人为研究对象。其中男性125例，女性80例；中位年龄62岁，年龄范围为15~92岁。将出现PPAP的45例病人纳入PPAP组，未发生PPAP的160例病人纳入非PPAP组。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求且通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准（No.2024-795-01），病人及家属均签署知情同意书。
1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）行PD。（2）未合并其他部位肿瘤。（3）临床资料完整。排除标准：（1）除PD外联合其他多器官切除（如肝、结肠等）。（2）术前行新辅助治疗。（3）术前合并急性胰腺炎。
1.3 手术方法 本研究中所有病人均以Child法依次进行胰肠、胆肠、胃肠吻合重建。胰肠吻合采用Blumgart法进行导管对黏膜前后壁间断端侧吻合方式进行重建［6］。当胰管直径≤5 mm时，放置硅胶引流管进行胰管内引流。采用前后壁连续缝合进行胆肠吻合，采用毕Ⅱ式连续吻合进行胃肠吻合。手术结束时于胰肠吻合口后方兼顾胆肠吻合口后方、胆肠吻合口后方兼顾左肝下方、胰肠吻合口前方兼顾胃肠吻合口后方各放置1根凹槽负压引流管。
1.4 围手术期管理 常规对符合下列指征的病人行术前胆道引流［7］：（1）总胆红素>250 μmol/L。（2）术前存在胆管炎。（3）严重营养不良者，术前需长期营养支持。胆道引流方式首选经内镜鼻胆管引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD），当ENBD失败时，选择经皮肝穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）。常规于术前30 min至术后48 h应用以头孢曲松钠为主的三代头孢进行预防性抗感染治疗。术后第1天拔除胃管并开始少量饮水，术后第2天予以流质饮食，通便后予以半流饮食。术后第1、3天常规留取病人血清并使用自动生化分析仪进行血清淀粉酶水平检测。术后第1、3、5、7天按照无菌操作常规留取腹腔引流液5 mL进行腹腔积液淀粉酶测定、细菌涂片，同时利用法国生物-梅里埃公司ATB微生物鉴定系统对分离菌株进行鉴定。其后每3 d复查1次直至腹腔引流管完全拔除。常规于术后5~7 d完善腹部增强CT，若无明显CR-POPF、PPH、腹腔感染等并发症，依次拔除腹腔引流管。
1.5 研究方法
1.5.1 观察指标 （1）一般资料，即年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病史、术前梗阻性黄疸、术前减黄方式、血常规、肝功能等。（2）术中及术后情况，即胰腺质地、胰管直径、胰管支架放置比例、手术时长、术中出血量、术中输血量、血管重建情况、胰瘘风险评分（fistula risk score，FRS）、术后第1天血常规、术后第1天肝功能及术后并发症发生情况、术后住院时间等［8］。
1.5.2 并发症定义 （1）依据ISGPS定义的标准，若仅有术后血清淀粉酶高于正常参考值上限持续≥48 h，而无其他临床或影像学检查结果的改变，定义为胰腺术后高淀粉酶血症（postoperative hyperamylasemia，POH）。除上述生化改变外，若病人出现腹痛、发热等症状导致治疗决策改变（如抗生素、营养支持、介入、内镜、造影等治疗手段），同时影像学检查结果提示残余胰腺及周围组织出现炎症改变（如残余胰腺弥漫或局限性水肿、胰周脂肪炎性改变、胰周积液、胰周坏死等），即为B级PPAP，见图1［2］。若情况危及生命，需要二次手术或病人死亡时即为C级。（2）依据ISGPS定义的标准，CR-POPF定义为病人术后腹腔积液引流液中淀粉酶高于正常参考值上限3倍以上持续≥3 d，并导致临床决策改变或需介入及手术治疗［9］。（3）利用Clavien-Dindo分级系统，将严重并发症定义为Clavien-Dindo≥Ⅲ级［1］。（4）DGE、BL、乳糜漏（chylous leakage，CL）、PPH、腹腔感染、切口感染的诊断标准依据相关文献报告［1, 10］。
1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，比较采用Mann-Whitney U检验。单因素分析中P<0.1的指标纳入多因素分析中，多因素分析采用逐步向前法的logistic回归模型，分析PD术后发生PPAP的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组病人术前临床资料比较 本研究所有纳入病人中术后发生B级PPAP的病人45例（22.0%），无C级PPAP发生。单因素分析结果显示，PPAP组病人年龄、男性比例低于非PPAP组，PPAP组BMI高于非PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组病人糖尿病史比例、梗阻性黄疸比例、减黄方式、术前生化结果（总胆红素、白蛋白、白细胞计数、血红蛋白、血小板）等差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2 两组病人术中及术后情况比较 单因素分析结果显示，PPAP组硬胰腺比例、胰管直径、胰腺癌比例低于非PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。PPAP组手术时长、FRS评分高于非PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组病人手术路径、血管重建比例、胰管支架置入比例、术中出血量、术中输血量、术后生化结果（总胆红素、白细胞计数、白蛋白、血红蛋白、血小板）等差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 PD术后发生PPAP的影响因素分析 以PD术后发生PPAP为因变量，以年龄、性别、BMI、胰管直径、胰腺质地、手术时长、病理学检查结果、FRS评分为自变量纳入逐步向前法的多因素logistic回归模型，结果显示，高龄（OR=0.957，95%CI 0.927~0.987，P=0.006）是PD病人术后发生PPAP的独立保护因素，胰腺质地软（OR=7.725，95%CI 2.104~28.359，P=0.002）和手术时间长（OR=1.006，95%CI 1.002~1.010，P=0.006）是PD病人术后发生PPAP的独立危险因素。
2.4 PD术后情况比较 非PPAP组CR-POPF、腹腔感染比例、术后住院时间低于PPAP组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组病人BL、DGE、CL、PPH、严重并发症、切口感染的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
3 讨论
既往由于PPAP诊断标准未统一，各研究报道PPAP的发生率不一［2, 11-12］。Wu等［13］对23篇PD相关文献进行Meta分析，结果发现，PPAP的发生率为33%，且在亚特兰大标准、Connor标准［14］及ISGPS标准下的PPAP发生率分别为7%、51%和15%。Chen等［3］根据ISGPS标准对716例PD病人进行分析，结果发现PPAP的发生率为21.2%，且PPAP增加胰瘘等并发症的发生风险。本研究根据ISGPS诊断标准对205例PD病人进行回顾性分析，发现PPAP的发生率为22.0%，与既往研究报道结果较一致。 目前多项研究结果显示，PPAP的危险因素包括病人因素［5, 15］（如女性、低龄、高BMI等），手术因素［16-17］（术中出血多、手术时间长、残胰血供差、术中补液不足等）和胰腺相关因素［5, 12, 18］（胰管直径细、胰腺质地软、非胰腺癌等）。本研究结果发现，年龄是PD术后发生PPAP的独立危险因素之一。多项研究结果均发现年龄与胰腺切除术后血清淀粉酶的升高程度及持续时间显著相关［19-20］。一项纳入368例胰腺切除病人的回顾性研究结果发现，年龄＞65岁是发生PPAP的保护因素［5］。分析其可能的原因是，年龄偏小的病人其胰腺外分泌功能相对正常，同时胰腺对于组织缺血再灌注损伤的耐受性偏低，导致胰液的分泌相对偏多并加剧胰腺腺泡细胞损伤。本研究结果显示，胰腺质地是PD术后出现PPAP的独立危险因素，与既往研究结果一致［3, 12, 18］。其确切的发生机制有待进一步研究，笔者分析其机制可能为：（1）软胰腺中腺泡细胞含量偏高，胰腺外分泌功能较好，胰液的分泌与重吸收增加［21］。（2）在胰肠吻合过程中，软胰腺的吻合难度增加，导致缝线及手术操作损伤增加，加重胰腺损伤。有研究结果显示，手术时长与外科术后并发症的发生有关，手术时间每延长30 min，术后并发症的发生率增加14%［22］。本研究结果显示，手术时长是PD术后发生PPAP的独立危险因素。Wu等［16］报告，手术时长>360 min是PD术后出现C级PPAP的独立危险因素（OR=13.832，95%CI 1.719~910.506），其发生的可能原因是，手术时间的延长可能意味着手术难度更大、术中情况更复杂及手术创伤更大，同时术中处理出血或提拉门静脉、肠系膜上动静脉等血管导致的缺血再灌注损伤会进一步加重腺泡细胞损伤，从而导致PD术后发生PPAP［15］。因此，笔者认为PD术中应精细操作，在保证根治切除的同时应尽量控制手术时间。
本研究结果发现，与非PPAP组相比，PPAP组病人术后CR-POPF及腹腔感染的发生率显著增加。同时低龄、软胰腺、手术时间长是PD病人出现PPAP的独立危险因素，同时在单因素分析中发现PPAP组的FRS评分显著高于非PPAP组，与既往文献报道的CR-POPF的危险因素类似。Bannone等［23］研究结果发现，联合监测血清淀粉酶、腹腔引流液淀粉酶等能显著提高FRS对于CR-POPF风险评估的准确性。但也有研究结果发现部分CR-POPF病人腹腔引流液淀粉酶水平显著升高而血清淀粉酶并未见明显升高［24］。Ryska等［25］发现在部分因PPAP行补救性全胰切除病人中并未合并CR-POPF。上述研究结果表明，PPAP与CR-POPF可能存在相互独立又互为因果的关系。一方面，PPAP导致胰肠吻合附近炎症蔓延、水肿加剧以及渗出增多，延长胰肠吻合口愈合时间，导致CR-POPF的发生。另一方面，当术后出现CR-POPF时，胰液在腹腔内聚积，腐蚀残余胰腺，导致胰腺周围发生炎症以及腺泡细胞损伤，从而诱发PPAP发生［26］。因此，对于PPAP的高危病人，应早期识别并积极干预。
目前尚缺乏针对PPAP防治的相关研究，因此如何有效预测PPAP，降低其发生率并规范化其防治策略是亟需解决的问题。有研究结果指出，针对PPAP诊断中的血清淀粉酶评估时间及正常参考值范围尚未达成共识［27］。Connor等［14］结合相关文献，于2016年提出将术后当天或术后第1天血清淀粉酶或脂肪酶超过正常上限值作为PPAP的诊断标准，而引流液淀粉酶水平则不被视为其诊断的必要条件。Mauersberger等［27］发现术后第1天血清淀粉酶>258 U/L
与术后并发症的发生显著相关。在笔者中心，POH的发生率占总评估病例的比例>70%，提示胰腺术后早期的POH在临床上较常见，而随着术后时间的推移，POH比例逐渐下降。因此针对PPAP诊断标准中血清淀粉酶的评估时间及诊断界值仍需进一步研究证实。部分学者提出通过术中采用目标导向输液、术中应用荧光血管造影、术后应用糖皮质激素或乌司他丁等方式来优化术中与围术期管理以减少PPAP的发生［11,17］。但上述防治方法目前尚缺乏大样本随机对照试验证实。本研究PPAP病人均通过抗炎、穿刺引流等保守治疗获得缓解，并未出现C级PPAP，因此结合笔者中心的诊治经验，笔者认为为预防PPAP的发生，应注意如下几点：（1）应充分认识PPAP对于PD病人围术期并发症的不良影响，术前对病人情况进行精细评估。（2）对于有PPAP危险因素的高危病人，术中注意精细化操作，缩短手术时间，减少不必要的胰腺缝合，尽量保留残余胰腺血管。（3）术后早期密切监测病人血清炎性因子和淀粉酶、脂肪酶水平，若病人出现血清淀粉酶升高和相应临床症状（如持续的腹痛、腹胀、恶心、呕吐等），及时行增强CT检查，观察病人残余胰腺状态与炎症范围变化。（4）一旦出现PPAP，病人的干预应根据分级进行个体化选择。考虑首选保守治疗，同时积极复查CT、超声等腹部影像学检查以明确腹腔内有无液体聚积，必要时行超声引导下穿刺以通畅引流。
综上，PPAP对于PD病人围手术期结局具有显著不良影响，年龄、胰腺质地、手术时长是PD术后出现PPAP的独立危险因素，临床医师有必要提高对PD后PPAP的重视，并加强对高危病人的识别与早期干预。但本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，存在一定的选择偏倚。目前PD的围手术期管理方案仍存在诸多争议，因此有必要开展多中心前瞻性研究来进一步验证本研究结论。
参考文献
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（2024-07-11收稿 2024-09-28修回）
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