李子禹教授
【引用本文】李子禹，张效鹏，李浙民. 胃癌新辅助和转化治疗后手术的难点与要点[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(10):1099-1101.
胃癌新辅助和转化治疗后手术的难点与要点
李子禹，张效鹏，李浙民
中国实用外科杂志,2024,44(10):1099-1101
随着胃癌药物治疗效果的不断提高，新辅助治疗及转化治疗模式的应用愈加广泛，但手术时机、手术方式及范围的选择、术中及术后并发症的处理、术后治疗时机的选择以及最优药物方案等尚缺乏高级别研究证据。现有研究结果表明，新辅助治疗并不增加全胃或远端胃切除术后并发症，同时新辅助治疗后全腹腔镜手术较腹腔镜辅助手术存在一定优势。对于符合适应证的新辅助治疗胃癌病人可选择行近端胃切除术。同时，建议新辅助治疗后手术窗口定为末次化疗结束后6周内。转化治疗尚处于探索阶段，手术时机的选择主要在多学科讨论的基础上，研判每例病人的实际情况，医患共同决策。应针对性开展相应临床研究，同时注重多学科协作及医患共同决策以力争使病人利益最大化。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.82373438）；北京市科技计划课题项目（No.D171100006517004）
作者单位：北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心 北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142
通信作者：李子禹，E-mail：ziyu_li@hsc.pku.edu.cn
我国胃癌病人主要以进展期为主，>80%的病人在初诊时即处于局部进展期或晚期，延长此类病人的生存期是我国胃癌治疗的重点任务［1］。随着综合治疗的不断发展，胃癌治疗走向个体化，越来越多的病人可以通过有效的术前治疗实现降期，从而获得根治性切除的机会，其手术方式选择成为胃外科临床关注的热点。
根据基线分期的不同，胃癌的术前治疗分为新辅助治疗和转化治疗。新辅助治疗是指局部进展期胃癌完成术前治疗后接受手术，实现肿瘤降期、提高R0切除并改善生存。MAGIC研究及FLOT4-AIO研究等均证实新辅助化疗能够改善局部进展期胃癌病人生存，因而新辅助化疗首先成为西方人群进展期胃癌治疗的标准模式［2］。由我国学者牵头的RESOLVE研究和RESONANCE研究等也均显示了新辅助化疗的优势。基于上述结果，2023年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》及《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》推荐cT3~4aN+M0期或cT4aN0M0期病人接受新辅助化疗。而转化治疗（conversion therapy）是指通过系统治疗将晚期和（或）不可切除的肿瘤转变为可切除的状态，为病人提供根治性手术的机会。CHECKMATE-649、ORIENT-16、KEYNOTE-811研究结果提示，免疫治疗可进一步改善胃癌病人的预后，同时增加了转化成功的可能性。
新辅助及转化治疗病人肿瘤分期相对较晚，部分病人还合并消化道梗阻、出血等情况。加之，术前治疗对病人全身及局部状况也产生一定程度的影响。因此，此类病人的手术存在一定特殊性。本文就胃癌转化和新辅助治疗后手术的难点及要点做一评述，供各位同道参考。
1 手术时机的选择
新辅助治疗可使肿瘤降期、体积缩小、活性降低，利于手术切除，提高手术R0切除率和病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率，同时还可消灭潜在的微小转移灶，从而提高局部控制率和总生存率。新辅助治疗后手术时机的选择既要兼顾病人身体耐受情况，又需考虑肿瘤退缩缓解等相关情况。目前，此方面尚缺少大样本临床研究证据，化疗与手术的间隔时间在临床实践中主要依据一些国际大样本临床试验结果，一般采取新辅助化疗后4~6周进行手术的策略［2-3］。近年开展的几项回顾性研究对这一问题进行了分析。一项纳入176例胃癌病人的单中心临床研究中，按新辅助化疗与手术间隔时间分为<4周、4~6周及>6周，研究结果发现，间隔时间>6周能够提高病人pCR率，但并没有观察到病人总生存期及无病生存期延长；另一项纳入229例病人的临床研究结果也证实，新辅助治疗后早期手术（间隔时间<4周）并不改善病人临床结局，虽然间隔时间>6周在一定程度上提高了病人3年总生存率及无进展生存率，但差异无统计学意义［4-5］。笔者团队回顾分析本中心11年间收治的426例新辅助化疗病人，发现治疗后3~5周行根治性手术，病人总生存率和无进展生存率获益［6］。因此，笔者中心近年来将新辅助治疗后病人的手术窗口定为末次新辅助化疗结束后6周内。 部分病人在首诊时即已失去根治性手术机会，5年总生存率较低。REGATTA研究结果提示姑息或减瘤手术不能改善存在一项不可治愈因素的胃癌病人的远期生存［7］。近年来，转化治疗展示出良好的临床应用前景，通过术前治疗可使部分初始不可切除或潜在可切除的晚期胃癌病人获得根治性手术的机会。一项由中国、日本、韩国共同参与的回顾性队列研究（CONVO-GC-1）纳入腹膜转移、肝转移及No.16淋巴结转移病人，其结果证实了转化治疗的安全性和可行性，尤其是获得R0切除病人的总生存期可达56.6个月。因此，成功转化是提高晚期胃癌病人长期生存的关键［8］。但目前转化治疗尚处于探索阶段，手术时机的选择主要在多学科讨论的基础上，研判每例病人的实际情况，医患共同决策。须指出，转化治疗真正获得根治的比例有限，充分沟通后实施手术非常必要。根据既往研究数据显示，新辅助化疗后手术的pCR率在6%~7%，联合免疫治疗或放疗等甚至可以突破30%。因此，从这一角度考量，医患共同决策治疗具有合理性，如沟通不到位，一旦病人获得pCR但又发生术后并发症的情况，其可能出现负面情绪甚至纠纷问题。
2 手术方式与范围选择
腹腔镜手术是否可作为新辅助治疗后病人的安全可行的手术方式，一度成为临床讨论热点。欧洲学者发起的一项随机对照试验纳入96例病人，其中开放手术49例，腹腔镜手术47例，结果显示，新辅助治疗后腹腔镜手术在肿瘤根治性及术后并发症方面非劣效于开放手术［9］。笔者中心开展的RELIAZATION研究（单中心随机对照试验），旨在验证新辅助治疗后行腹腔镜远端胃切除术的安全性及有效性，共纳入96例病人，短期结果显示，腹腔镜手术在术后安全性（并发症）及对辅助化疗的耐受性等方面优于开放手术，其长期结果仍在随访中［10］。同时，笔者中心回顾性收集2012—2017年手术治疗的219例食管胃结合部腺癌病人的临床资料，并经倾向性评分匹配后分为直接手术组、新辅助化疗组和新辅助放化疗组，各29例病人，结果显示，3组病人术后并发症、Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级并发症以及吻合口漏发生率差异无统计学意义，5年无进展生存率和总生存率差异亦无统计学意义，提示新辅助放化疗并未额外增加全胃切除手术风险。此外，笔者中心还通过回顾性研究探讨新辅助治疗后行全腹腔镜胃癌根治术的安全性，共纳入139例病人，其中87例病人行全腹腔镜全胃切除术，52例病人行腹腔镜辅助全胃切除术，结果显示，全腹腔镜手术后并发症并不高于腹腔镜辅助手术，同时在加快术后胃肠道功能恢复、缩短病人术后住院时间等方面还存在一定优势［11］。综上可见，新辅助治疗并不增加全胃或远端胃切除术后并发症，同时新辅助治疗后全腹腔镜手术较腹腔镜辅助手术存在一定优势。 新辅助治疗后手术范围讨论的焦点主要是保功能手术的疗效及安全性。随着肿瘤药物治疗的进展，新辅助治疗效果不断提高，新辅助治疗后缩小手术及保功能手术的可行性受到关注。一项多中心回顾性研究结果显示，新辅助治疗后行近端胃切除术或全胃切除术的肿瘤学根治性差异无统计学意义，故对于符合适应证的病人行近端胃切除术是一种可行的选择［12］。新辅助治疗后疗效评价的准确性等尚需进一步提高，以便为减小手术创伤进一步奠定基础。
转化治疗后手术方式及范围的相关临床研究相对更少，同样面临着与新辅助治疗相似的问题和挑战。须明确的是转化治疗后的手术通常是以R0切除为目的。
3 术中及术后并发症处理
新辅助治疗或转化治疗后，组织水肿及纤维化较常见，给手术过程带来额外的挑战，增加手术时间和操作难度，但总体上对于较成熟的手术团队，完成D2根治手术仍安全可行。多项临床研究结果显示，不论是应用双药还是三药化疗方案，新辅助治疗并不增加病人术后并发症发生率［13-14］。而对于术中遇到的组织水肿、纤维化等情况，笔者团队经验如下：合理使用吸引器协助操作，同时使用电钩等更精细的器械在纤维化区域操作，有时较超声刀更具有优势，二者可结合使用。遇到解剖层次难以辨明的纤维化区域，可以先解剖其周围相对正常区域，发现正确层面后再向纤维化区域过渡，安全性更高。切勿在未找到正确解剖层面时盲目操作，须牢记，虽然超声刀可为术者带来助力，但有时也可能制造出假的解剖间隙而带来危险。笔者团队也回顾性对比了胃癌新辅助化疗与新辅助化疗联合免疫治疗后手术的安全性及有效性，共纳入162例病人，其中25例接受新辅助化疗联合免疫治疗，137例病人仅接受新辅助化疗。研究结果显示，新辅助化疗联合免疫治疗不仅未增加术前治疗的不良反应，同时也未增加术后并发症发生率及术后病人住院时间［15］。
4 术后治疗时机选择
新辅助治疗或转化治疗后病人手术后何时开始辅助化疗、辅助化疗维持的疗程也是需要讨论的问题。临床实践中多参考既往国际上新辅助化疗临床研究中的方案实施。针对此问题，笔者团队回顾性分析816例新辅助化疗胃癌病人的临床资料，发现在术后7周内行辅助化疗能够带来明确的生存获益，推迟术后化疗时间往往带来不良的临床预后；同时，术后行6个周期化疗可能使病人取得最佳的生存获益，延长化疗周期并不带来更多的生存获益［16］。 综上所述，随着胃癌药物治疗效果的不断提高，新辅助治疗及转化治疗模式的应用将愈加广泛，但手术时机、手术方式及范围的选择、术中及术后并发症的处理、术后治疗时机的选择以及最优药物方案等都尚缺乏高级别研究证据，有待于在临床实践中不断的去探索，针对性的开展相应临床研究，同时注重多学科协作及医患共同决策以力争使病人利益最大化。
参考文献
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（2024-09-11收稿）
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