论著｜持续或复发性分化型甲状腺癌再手术疗效及其影响因素分析

2    结果

2.1    病人基线资料及初再次手术治疗特征    本研究所有纳入病人中，男性124例（29.2%），女性301例（70.8%）；中位初次确诊年龄37（28，46）岁，中位体重指数（body mass index，BMI）为23.05（20.77，25.41），依照世界卫生组织（WHO）BMI分级标准，超重及肥胖（BMI＞24.0）者占比37.9%。初次手术时，112例（26.4%）合并桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT），8例（1.9%）合并甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，12例（2.8%）有甲状腺癌家族史。166例病人在本中心接受了初次手术，259例病人于外院接受初次手术。既往385例（90.7%）行甲状腺全切术，22例（5.2%）行单侧甲状腺腺叶全切术、17例（4%）行甲状腺部分（包块）切除术，其中174例（41%）行中央区淋巴结清扫、184例（43.4%）接受颈侧区淋巴结清扫。425例病人初次术后病理检查结果显示，术中切除的原始病灶直径为1.60（1.10，2.50）cm，多灶、腺内播散、腺外侵犯病人占比分别为56.9%，13.6%，43.3%。20例（6.4%）病理证实无阳性淋巴结检出（N0a），169例（39.8%）伴有中央区阳性淋巴结（N1a），另有209例（49.2%）检出颈侧区阳性淋巴结（N1b）。初次手术时中位LNY、PLN和LNR分别为20（10，28）枚、9（4，14）枚和53.84%（34.89%，70.00%）。425例病人中，380例（89.4%）在初次手术后接受过131I治疗，39例（9.2%）131I治疗＞2次。

        所有纳入病人在初次手术6~259个月后监测到持续或复发性疾病，均于我院接受再手术治疗。425例病人中，初、再次手术时间间隔≤6个月、6~12个月、12~60个月及＞60个月的占比分别为19.5%、19.5%、41.5%、19.5%。再手术前85.4%的病人存在Tg或TgAb升高，病人TSH抑制下中位Tg为2.65（0.45，7.76）μg/L。再手术病灶最大径中位数为1.15（0.80，1.50）cm，其中＞1.00 cm者占比60.2%。再手术时中位LNY、PLN和LNR分别为22（14，32）枚、4（2，8）枚和22.22%（12.50%，36.47%）。其中，癌床复发、结外侵犯的病人分别占8.0%，18.3%。见表1。

2.2    再手术后疗效评估    再手术后1~3个月，通过门诊随访资料对病人进行了初次疾病状态评估。425例病人在TSH抑制下中位Tg为0.26（0.04，1.28）μg/L；疾病状态分级结果为：CR 175例(41.2%)，IndR 129例（31.4%），BIR 96例（22.6%），SIR 13例（3.1%），生化缓解率达72.6%。所有纳入病人中位随访时长为54（31，76） 个月，末次随访时，TSH抑制下中位Tg为0.17（0.04，0.98）μg/L；分级评估结果为CR 185例（43.5%），IndR 110例（25.9%），BIR 67例（15.8%），SIR 63例（14.8%），生化缓解率达69.4%。63例SIR病人中有22例最终确诊合并远处转移病灶。首次及末次评估间血清Tg水平与治疗反应分层差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3    再手术疗效欠佳影响因素分析    以病人末次评估疗效欠佳为因变量，以初次确诊年龄、性别、BMI分组、合并HT、合并甲亢或甲减、家族史、原始病灶手术病理特征、初次手术淋巴结转移情况（N1b）、初次手术时淋巴结清扫情况、初次手术机构、初次手术方式、初再次手术时间间隔、再手术前131I次数、再手术前Tg分组、再手术前病灶评估方式、再手术方式、再手术病灶最大径分组、癌床复发、结外侵犯、再手术时淋巴结清扫情况、再手术后131I次数等为自变量行单因素logistic回归分析，结果显示，BMI＞24.0、未合并HT、初次手术颈侧区淋巴结转移者、初次手术LNY＞28枚、PLN＞11枚、LNR＞28.35%、初再次手术时间间隔＞1年、再手术前Tg＞5 μg/L、再手术病灶最大径＞1.50 cm、再手术LNY＞10枚、LNR＞26.2%为持续或复发性DTC再手术疗效欠佳的影响因素。

        将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素logsitic回归分析，结果显示病人初次确诊年龄＞48岁、BMI＞24.0、未合并HT、初次手术PLN＞11枚、再手术前Tg＞5 μg/L、初再次手术时间间隔＞12个月、再手术LNR＞26.20%是再手术疗效欠佳的独立危险因素。见表3。

2.4    预测模型评价    根据上述多因素分析筛选所得独立危险因素，构建可视化的列线图模型。见图1。通过ROC曲线评估模型的预测能力，本模型的ROC曲线下面积为0.752（95%CI 0.706~0.798）。见图2。进一步绘制连续校准曲线，表现出良好的线性，提示模型具有良好的预测能力。见图3。同时为了确定模型的临床适用性，使用DCA曲线量化风险阈值下的净获益，结果显示当病人的阈值概率为0.22~0.88时，预测模型指导下的临床决策所带来的净获益均优于不干预或干预所有病人的策略。见图4。

3    讨论

本研究参考2015年ATA指南，使用治疗反应分层系统评价再手术疗效。有研究结果显示，初始治疗后病人的血清Tg（包括刺激性Tg）水平与肿瘤负荷显著正相关，可量化评价再手术疗效［11,18］。再手术前的病情评估中，本队列85.4%病人存在Tg或抗TgAb升高，TSH抑制下中位Tg为2.65 μg/L。再手术后初次评估时病人中位Tg降幅明显，降至0.26 μg/L，再手术疗效确切。术后末次评估时中位Tg为0.17 μg/L。本队列病人初、末次评估下的生化缓解率分别为72.6%、69.4%。各研究中对于生化缓解的定义不完全相同，本队列病人生化缓解率接近既往国内外研究结果［6,8-12］。基于生化缓解，本队列病人在再手术后初次评估时，175（41.2%）例病人达到CR。经过后续的131I治疗及TSH抑制治疗后，末次评估时达CR的病人占比为43.5%。本研究结果显示，初、末次评估间中位Tg水平与治疗反应各分层构成比差异均有统计学意义。笔者推测主要原因可能为再手术后IndR或BIR病人中大部分接受131I治疗后Tg水平下降，未接受131I治疗病人则疾病持续性进展甚至发展为SIR。本队列病人再手术后中位随访时长54个月，

63例（14.8%）病人末次随访时监测到持续或复发性病灶，成为SIR类病人。这一结果与之前研究中报道的5年无复发生存率（69%~85%）较为一致［10-11］。总体来看，本队列>40%的病人在术后获得生化缓解并长时间维持CR，再手术疗效明确。

        本研究结果发现初次确诊年龄＞48岁、BMI＞24.0、未合并HT、初次手术PLN＞11枚、初、再次手术时间间隔＞12个月、再手术前Tg＞5 μg/L以及再手术LNR＞26.20%为再手术后末次评估疗效欠佳的独立危险因素。Lamartina等［9］对156例病人进行5年随访研究，结果发现，年龄＞45岁、侵袭性组织学特征、初次手术高LNR及再手术时阳性淋巴结≥10枚是病人再手术后不完全缓解或再复发的独立危险因素，与本研究结果相似。本研究及既往研究结果均提示应以病人个体信息及诊疗全程的临床资料作为整体信息，综合评估病人情况，而非仅以再手术因素预测病人预后。其中，本研究结果发现，最具预后价值的独立危险因素为再手术前高Tg水平（OR=3.216，P<0.001）。此外，有研究结果发现，淋巴结转移相关特征（包括阳性淋巴结数目、比例、大小，有结外侵犯，癌周淋巴管密度）也是持续或复发性DTC的重要预后因素［18-23］。Park等［19］研究结果发现，再手术LNR＞0.15是再手术后首次评估达到CR病人再次复发的独立危险因素。在单因素分析中，本研究纳入的初次和再手术时淋巴结因素（PLN、LNR）均与病人再手术后疗效欠佳显著相关；多因素分析显示，初次手术PLN及再手术LNR能独立预测疗效欠佳的发生风险，与既往研究结论基本一致［9,18-19］。同时，高BMI与DTC病人更具侵袭性的肿瘤特征有关，增加淋巴结转移风险［13-15］。本研究结果提示，肥胖（BMI＞24.0）是病人再手术疗效欠佳的独立危险因素。HT是否能促进甲状腺肿瘤的发生发展，目前仍存争议［16-17］。Xu等［16］的研究结果表明，合并HT的DTC病人甲状腺外侵犯、淋巴结转移率、BRAFV600E突变率均较未合并者低，复发风险更低。提示HT可能是DTC病人病灶进展的保护因素。本研究结果提示合并HT的病人再手术后疗效欠佳风险更低。不同于本研究的发现，李红强等［17］报道是否合并HT与DTC病人肿瘤局部进展及术后复发风险无相关性。

        本研究基于logistic回归得出的危险因素构建了预测持续或复发性DTC再手术疗效欠佳风险的列线图模型，并对模型进行可视化及校准处理。列线图模型在辨别和校准方面表现出良好性能，且本预测模型所使用的预测因素较少、便于获得，具有较高的适用性。但本研究仍有一定的局限性。首先，为获取足够样本量，本研究所收集病例的时间跨度较长（2014—2022年），这可能导致颈部淋巴结清扫的术式缺乏统一标准，以及淋巴结清扫数目存在差异。其次，本研究未能获得病人刺激性Tg水平，缺少对再手术前后Tg变化情况的评估。最后，尽管列线图模型表现出良好的辨别能力和预测性能，但目前并未直接用于临床实践，未来仍需多中心大样本数据进一步检验其预测性能和临床实用性，并不断优化以期提供更可靠和准确的临床决策支持。

        综上所述，本研究中因持续或复发性DTC而行再手术的病人取得了良好疗效，>40%可获得生化缓解并维持完全缓解状态。本研究结果发现，初次确诊年龄＞48岁、BMI＞24.0、未合并HT、初次手术PLN＞11枚、初再次手术时间间隔＞12个月、再手术前Tg＞5 μg/L及再手术LNR＞26.20%是再手术后持续或复发性DTC病人疗效欠佳的独立危险因素。对于有相关独立危险因素的病人建议给予更充分的病灶评估，加强疾病监测。本研究仍需后续随访数据验证上述临床特征对病人长期疾病相关预后的影响。