通信作者：樊嘉院士
【引用本文】樊 嘉，王 征. 从《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》更新看我国肝癌综合治疗新进展[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(9):984-987.
从《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》更新
看我国肝癌综合治疗新进展
樊 嘉，王 征
中国实用外科杂志,2024,44(9):984-987
《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》的发布标志着我国肝癌综合治疗的新进展。指南在诊断、分期及治疗方面进行了重要更新，体现了近年来国内外肝癌研究的最新成果。诊断方面，增加了亚厘米肝癌的定义及相应的影像学标准，并对超声造影技术的应用提出了更高要求，同时更新了病理学诊断规范，特别是对肝细胞癌和肝内胆管癌的定义及分子病理检测进行了详细说明。分期方面，指南延续了中国肝癌分期（CNLC）系统，强调肿瘤学因素与病人全身情况的结合，同时提供了更为个性化的治疗建议。治疗选择方面，指南更新了CNLC Ⅲa期的治疗路径，推荐经动脉化疗栓塞（TACE）/TACE联合系统抗肿瘤治疗，反映了联合治疗的趋势。手术治疗中，强调术后随访的重要性，并介绍了围手术期治疗及转化治疗的进展。系统治疗领域，新增了多种联合治疗方案，显示出优于传统单药治疗的效果。此外，指南进一步强调了多学科综合治疗协作组（MDT）的作用，建议各级医院通过MDT模式制定个体化治疗方案，以提高病人的生存率。新指南的发布将有助于规范我国肝癌的诊疗，提高整体治疗效果，并为“健康中国2030”规划目标的实现提供支持。
基金项目：国家自然科学基金重大项目（No.82394450）
作者单位：复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科 复旦大学肝癌研究所，上海200032
通信作者：樊嘉，E-mail：fan.jia@zs-hospital.sh.cn
1 诊断方面
1.1 影像学部分 影像学诊断中新增了对全氟丁烷（商品名“示卓安”）超声造影的介绍。全氟丁烷造影在肝脏外科的应用日益广泛，主要用于手术过程中定位二维超声难以发现的病灶。此外，全氟丁烷超声造影在结直肠癌肝转移等转移性肝癌的病灶与肝实质之间的对比效果更加明显。这项技术的特点是显影时间长，持续时间可达30 min至2 h，使手术过程中有足够的时间来准确定位病灶，这比使用六氟化硫造影剂更为方便［2-3］。在增强影像扫描的描述中，应采用“动脉晚期”而非“动脉期”，即在注射对比剂后约35 s进行扫描，此时门静脉开始强化。临床医生应提醒放射科技术人员调整扫描时间，以捕捉到典型的动脉期强化肿瘤影像。
在新的诊断流程图中，增加了亚厘米肝癌（subcentimeter hepatocellular carcinoma，scHCC）的定义，即直径≤1.0 cm的肝癌。更早期的诊断可能有助于延长生存期。文献报道scHCC行局部切除术后5年生存率为98.5%，显著高于直径1.0~2.0 cm的小肝癌（5年生存率为89.5%）［4］。在高危人群中，排除确定的良性病变后，诊断scHCC的标准推荐Gd-EOB-DTPA增强MRI联合增强MRI或增强CT或超声造影［5-6］，尤其对于肝硬化病人，强烈推荐采用该方法，同时有助于鉴别高度异型增生结节等癌前病变［7］。
需要注意的是，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）技术在肝癌诊断中的局限性，PET-CT对肝癌的诊断灵敏度和特异度有限，可作为其他影像学检查的辅助和补充，在肝癌的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势。应避免在临床上过度使用PET-CT进行肝癌的诊断。
1.2 病理学部分 Heatocellular carcinoma的标准中文名称定义为“肝细胞癌”。新版指南再次强调了名称的规范，不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理学诊断名称。此外，对肝内胆管癌的称呼和混合型肝癌的定义也做了澄清。有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为混合型肝细胞癌-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）的病理学诊断标准［8］，但目前尚无国际统一的cHCC-CCA两种组织学成分占比的病理诊断标准，仍需大样本多中心研究进一步明确。对于某些肿瘤成分占比极少的病例，慎用cHCC-CCA的诊断。此外，指南还新增了肝癌分子病理检测的部分。
对于经过新辅助或转化治疗的手术切除标本，病理送检有新的要求。手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量，是否曾接受转化/新辅助治疗以及具体的治疗方案与周期，同时对手术切缘和重要病变可用染料或缝线加以标记。转化/新辅助治疗后手术切除标本还需观察肿瘤坏死和间质反应的程度和范围。将“完全病理缓解”（complete pathologic response，CPR）的称谓改为更为通用的“病理完全缓解”（pathologic complete response，pCR）。对于“明显病理缓解”（major pathologic response，MPR）的判断，推荐标准为：在术前治疗后，存活肿瘤细胞减少至可影响临床预后的阈值以下。肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少至≤10%［9］，这与肝癌术前行经动脉化疗栓塞（TACE）治疗后，肿瘤坏死程度与预后之间的相关性研究结果一致［10］。但在转化/新辅助治疗的肝癌切除样本中，肿瘤床残留肿瘤细胞减少的临床意义尚无明确标准，一般认为应至少减少到50%以上。建议对初诊为MPR的肿瘤标本扩大取材范围以进一步明确诊断。
2 肝癌的临床分期
肝癌的分期系统保持不变，继续沿用中国肝癌分期（China Liver Cancer Staging，CNLC）。需要注意的是，除了肿瘤学因素外，CNLC和巴塞罗那肝癌临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）系统之间在全身情况评估上有所不同。BCLC分期系统中，体力状态评分（PS评分）为1~2分的病人直接归为C期，而在CNLC分期系统中，PS评分为1~2分则不影响肿瘤分期。
3 肝癌的治疗选择
在肝癌治疗路径的选择方面，整体而言，指南未作大幅变动。其中，CNLC Ⅲa期的首选治疗由TACE更新为“TACE/+系统抗肿瘤治疗”，既可以单独选择TACE，也可以选择TACE联合系统治疗，这与真实世界的临床治疗选择相符。值得注意的是，在欧美指南中，对于合并门静脉癌栓的病人（属于BCLC C期，相当于CNLC Ⅲa期），首选治疗通常为系统治疗。其他分期的首选治疗方式未有更新，然而系统治疗的内涵有所改变，联合治疗趋势愈加明显。 3.1 手术治疗 新版指南对肝癌手术后的复查提出了明确的推荐，肝癌术后病人应每3个月密切监测影像学及甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）和7个micro RNA组合等肿瘤学标记物的变化。2年后可适当延长随访间隔至3~6个月，建议病人终身随访。规范的术后定期复查能尽早发现肿瘤复发，从而使病人受益。
新版指南还更新了“肝癌转化治疗”的定义：转化治疗指原本不适合手术切除的肝癌病人在干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的剩余肝体积（FLR）转化和肿瘤学转化等。这一更新与《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》保持一致。对于有功能FLR不足的肝癌病人，推荐在合适人群中采用联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）［11］或门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）以短期内增加有功能的FLR；相较于PVE，ALPPS具有更高的转化效率［12］。针对肿瘤学转化，推荐采用局部治疗和系统抗肿瘤治疗的联合，强调了肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）的潜在优势［13］。此外，抗血管生成药物联合免疫治疗、靶向药物和（或）联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的关键手段。
新版指南仅推荐对具有高危复发因素的病人实施新辅助治疗，即适合手术切除但存在术后高复发转移风险的肝癌病人（CNLC Ⅰb~Ⅱa期及部分CNLC Ⅱb、Ⅲa期）。在术前进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶，降低术后复发和转移的发生率，延长生存期。然而，新辅助治疗存在一定风险，应严格筛选适宜人群，并根据治疗目标选择合适的治疗方案。方案选择中，除了强调客观缓解率，还需关注疾病控制率，避免因新辅助治疗不敏感而导致病人失去手术切除的机会。
对于肝癌术后辅助治疗，因为 IMbrave050 研究［14］达到了无复发生存率的主要研究终点，增加了对该结果的描述，并作为ⅠA类推荐。消融术后的辅助治疗也相应地增加了描述。
3.2 局部治疗 新版指南中，“TACE”被更新为“经动脉介入治疗”，并增加了HAIC和经动脉放射性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）的描述，强调了精细TACE的概念。指南将HAIC视为TACE的有效补充治疗手段［15-16］，并在要点论述中增加了如下内容：mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE产生耐药的病人、肝癌伴门静脉癌栓以及肝外寡转移的肝癌病人，其疗效优于索拉非尼治疗。
在消融治疗方面，新版指南增加了冷冻消融（cryoablation，CRA）的描述［17］。进一步明确：对于直径≤3 cm的肝癌病人，消融治疗病人的总体生存时间类似或略低于手术切除，但并发症发生率和住院时间较手术切除更低。对于直径≤2 cm的单个肝癌，消融治疗的疗效与手术切除相当，尤其适用于中央型肝癌。
在放射治疗方面，对于CNLC Ⅲa期肝癌病人，若合并可切除的门静脉癌栓，可选择术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，以延长生存期［18-19］。对于无法手术切除的病人，建议行姑息性放射治疗，或联合TACE等其他治疗手段，延长生存时间。
3.3 系统治疗 系统抗肿瘤治疗方面，由于CARES-310［20］和RATIONALE-301［21］等研究达到了主要研究终点，目前一线治疗推荐包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等。其他推荐药物包括多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单抗、索拉非尼和系统化疗。二线治疗则推荐使用瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。这些推荐基于国内批准的适应证。关于临床用药的选择，指南指出：在肝癌一线治疗中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物和甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的近期及远期疗效均优于索拉非尼单药治疗，可作为一线治疗的优先选择。二线治疗药物的适应证获批是基于一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，目前尚无高级别循证医学证据支持的二线治疗方案。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择已获批的二线治疗药物，也可选择尚未使用过的一线治疗药物。
在中医药治疗方面，新版指南建议根据病情选择病证结合的临床诊疗模式。除阿可拉定软胶囊外［22］，我国已批准若干现代中药制剂用于治疗晚期肝癌。此外，槐耳颗粒可用于肝癌手术切除后的辅助治疗。
4 进一步强调多学科综合治疗协作组的作用
肝癌治疗具有多学科参与、多种治疗方法并存的特点，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药等多种手段。每种治疗手段均有其独特的优势和局限性，且适应证互有重叠。规范而准确的治疗决策应基于指南及高级别循证医学证据，同时也需关注各领域的最新进展和研究结果。然而，单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性。因此，肝癌诊疗须重视多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）的沟通与合作，以确保为病人制定最适合的治疗决策，并推动肝癌治疗的进步。目前，肝癌MDT的重要性与必要性已在业界形成广泛共识。然而，受实际条件限制，不同地区和不同单位之间肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。建议各级医院在开展肝癌诊疗工作时，将MDT管理纳入医疗质量管理体系，由医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，通过固定时间、固定地点、固定人员的多学科会诊模式实施。对于因条件限制难以自行组织MDT的基层医院，可通过“医联体”或“远程医疗”等方式实施。随着国家癌症中心《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》的发布和实施，将进一步推进全国肝癌诊疗的规范化和同质化。
参考文献
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（2024-07-15收稿）
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