滕皋军院士
【引用本文】滕皋军. 肝癌介入治疗的精准选择与合理应用[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(9):992-995.
肝癌介入治疗的精准选择与合理应用
滕皋军
中国实用外科杂志,2024,44(9):992-995
肝癌介入治疗在中晚期肝癌的管理中具有重要地位，涵盖了经动脉化疗栓塞（TACE）、选择性内放疗（SIRT）、经肝动脉灌注化疗（HAIC）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）等多种技术。这些技术的合理应用能够在不同分期的肝癌治疗中发挥关键作用。近年来，精细化TACE概念逐渐被接受，通过精准操作提高疗效并减少不良反应，同时应对“TACE抵抗”现象需要及时调整治疗策略，以改善病人的预后。我国在肝癌介入治疗技术上取得了创新进展，如125I粒子支架和多功能微球的研发，为肝癌治疗提供了新的技术选择，提升了治疗效果。在未来实践中，TACE与靶向治疗和免疫治疗的联合应用被认为是治疗晚期肝癌的有效模式，能够改善肿瘤的局部免疫微环境，提高整体治疗效果。通过这些创新和联合治疗策略，肝癌的介入治疗将能够为病人带来更好的生存获益，并推动肝癌治疗的进一步发展。
基金项目：国家自然科学基金重点项目（No.82130060）；国家重点研发计划变革性技术项目（No.2018YFA0704100）；江苏省“十四五”科教能力提升工程医学创新中心项目（No.CXZX202219）；南京市科技局生命健康科技专项医工结合项目（No.202205045）
作者单位：东南大学附属中大医院介入诊疗与血管外科，江苏南京210009
E-mail：gjteng@seu.edu.cn
1 肝癌介入治疗的历史与发展
肝癌的介入治疗几乎与介入放射学的诞生同步。1976年，美国Wallace医师报道了经导管肝动脉明胶海绵栓塞术治疗肝癌，1979年，日本医师将碘油与抗癌药物混合后注入肝癌供血动脉，推动了肝癌介入治疗的突破性进展。20世纪80年代，随着数字减影血管造影（DSA）设备以及微导管等新器械的发展，肝癌介入治疗技术得到快速发展。随后，载药微球、钇90（90Y）放射性微球等新技术不断涌现，使经血管的肝癌治疗技术日趋成熟。进入21世纪后，肿瘤射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融（Cryo-ablation）等消融技术，以及125I放射性粒子植入技术广泛应用，开启了非血管性介入治疗快速发展的时代。
2 肝癌介入治疗技术的合理应用
2.1 经动脉化疗栓塞 经动脉化疗栓塞（TACE）是一种通过导管技术找到肿瘤供血动脉，将抗肿瘤药物混合入或加载于栓塞材料中，栓塞肿瘤血管末梢分支，阻断血供，同时药物可以停留于肿瘤区域缓慢释放，起到局部化疗作用的治疗方式。这种疗法的主要优势在于，一方面将高浓度药物直接作用于肿瘤组织，最大限度发挥局部抗肿瘤作用，同时降低全身毒副反应；另一方面阻塞肿瘤的供血动脉，使肿瘤失去血供，从而缩小或坏死。根据所使用的栓塞材料不同，分别为碘油传统TACE（cTACE）及载药微球TACE（dTACE）。TACE目前是应用最为广泛的肝癌介入治疗技术。巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）将TACE作为中期肝癌的标准治疗［4］。而中国肝癌分期（CNLC）将TACE贯穿于从Ⅰb~Ⅲb期的肝癌治疗中，尤其在Ⅱb和Ⅲa期，TACE被推荐为首选疗法［5］。
2.2 选择性内放疗术 选择性内放疗术（SIRT）也称为经动脉放射性栓塞术（TARE），其主要作用机制为内放疗，而非栓塞，因此通常使用SIRT这一名称。SIRT通过选择性动脉插管将载有放射性核素（如90Y放射性微球）注射到肿瘤区域，发射纯β射线产生电离辐射，引起肿瘤组织不可逆损伤，导致肿瘤坏死，是治疗肝脏恶性肿瘤的重要手段之一。SIRT的主要优势包括起效快，能迅速使肿瘤缩小，血管栓塞反应较弱，栓塞后综合征少见或较轻。SIRT后的健康肝组织体积代偿增大较TACE更显著，为手术切除创造条件。SIRT的适应证与TACE相似，但筛选流程更加严格。通过动脉插管，将锝99m（99mTc）注入肿瘤供血动脉并进行PET-CT扫描，模拟90Y的灌注，计算所需剂量，排除可能的肝-肺分流，并对可能误入同位素的动脉进行栓塞。因此，SIRT对操作技术要求更高，术中需反复使用CBCT技术。
2.3 经肝动脉灌注化疗 经肝动脉灌注化疗（HAIC）通过导管选择性地将抗肿瘤药物直接注入肿瘤供血动脉，提高肿瘤组织局部药物浓度，从而增强化疗效果。灌注可以是一次性注射，也可以通过留置导管进行持续灌注。近年来，通过桡动脉进行HAIC治疗可以显著提高病人的舒适度，HAIC技术也常与靶向免疫治疗联合应用。中国学者完成的多项HAIC治疗手术不可切除肝癌的多中心随机对照研究（RCT）中，大多数与索拉非尼进行了比较［6-7］，也有与TACE的比较［8］，这些研究都显示了HAIC的优效性。HAIC的主要适应证包括肿瘤负荷大或数量过多、肝癌合并门静脉主干癌栓、多次TACE后进展即“TACE抵抗”等情况［9］。
2.4 肿瘤消融术 肿瘤消融术在影像设备引导下，通过穿刺针等器械直接经皮穿刺至肿瘤内，利用物理或化学方法杀死肿瘤细胞，达到消灭肿瘤或减轻肿瘤负荷的效果。肿瘤消融分为物理消融和化学消融。物理消融包括热消融和冷消融，热消融通过超声、微波、射频等方法局部升温，使肿瘤组织坏死；冷消融通过氩氦机将探头冷却至约-150 ℃，使肿瘤形成不可逆的凝固性坏死。化学消融则是将无水乙醇直接注入肿瘤，使其脱水、坏死。消融术广泛应用于肝癌各期治疗，但具体目标因分期而异。对于Ⅰ期病例，消融术以根治为目标；对于Ⅱ期及以后病人，消融主要作为缩小肿瘤和辅助其他治疗的手段。消融术虽然总体上较为安全，但也可能出现大出血、脓肿、胆管损伤等严重并发症。在我国，消融术属于限制性技术，需经培训取得资质后方可实施。
3 几点思考
3.1 肝癌介入治疗的作用与地位 自20世纪70年代TACE技术诞生以来，肝癌介入治疗技术蓬勃发展，成为我国肝癌治疗的重要手段。据2022年的不完全调查，我国每年完成的TACE手术达60万次以上，85%的肝癌病人在疾病过程中至少接受过1次介入治疗［3］。在很长时间内（1990—2010年），肝癌的治疗选择仅限于手术或介入，直到靶向治疗和免疫治疗的出现。与此同时，TACE技术不断发展，从cTACE到dTACE，再到SIRT，研究重点逐渐转向能够改变局部免疫微环境及可升温的栓塞材料［10］。根据国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，TACE的适应证涵盖从Ⅰ~Ⅲ期的所有分期，特别是Ⅱb和Ⅲa期［5］。
消融技术比介入技术历史更悠久，随着RFA和MWR技术的出现，消融技术进入了快速发展阶段，成为肝癌治疗的重要组成部分。尤其对于早期肝癌病人，有多项研究结果显示消融治疗的生存期可以与外科手术治疗媲美［11-13］。需要强调的是，消融与TACE等微创技术均属于介入肿瘤学的范畴，不能将其割裂开来，否则不利于合理选择和应用介入治疗技术。
3.2 精细介入的重要性 近年来，以精细TACE为代表的精细介入概念受到关注。TACE操作变异性大，低质量的TACE操作可能导致疗效不佳，甚至产生不如HAIC的结果［8］，因此，精细化和标准化TACE操作的重要性日益凸显。中国介入医师分会（CCI）制定的TACE指南中首次提出了精细TACE的定义［14］，并将其纳入2024年版CNLC指南及肝癌单病种质控指标中［15］。精细TACE的目标是通过精准定位和操作，最大程度发挥治疗效果，并减少不良反应的发生。
3.3 关于“TACE抵抗” 中晚期HCC由于肿瘤负荷大，往往需要多次TACE治疗才能达到满意的疗效。然而，反复进行无效的TACE治疗可能导致肝功能损伤，进而影响病人的预后。在此背景下，“TACE抵抗”（TACE failure/refractoriness）的概念应运而生。目前，欧美、日本、韩国等多个国际协会提出了“TACE抵抗”的定义，但这些定义之间存在差异，对中国HCC人群的适用性尚需进一步研究。在此背景下，2022年中国介入医师分会发布了《肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识》［16］，提出了更具科学性的“TACE抵抗”定义，即经过连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，若在末次TACE术后1~3个月内通过增强CT/MRI检查并基于mRECIST标准评估，肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍处于疾病进展状态，则为发生“TACE抵抗”，此时应及时终止再次TACE而转换为其他治疗。该共识旨在更好地指导临床实践，提高HCC病人接受TACE治疗的受益率。
3.4 基于临床实践，辨析肝癌介入治疗的指南与共识 至今，包括BCLC指南在内的多数欧美肝癌治疗指南仅将TACE作为中期肝癌的标准治疗，而在我国和亚太地区，TACE被广泛应用于未发生远处转移的晚期肝癌（Ⅲa期）的治疗，其有效率远高于药物治疗［17-18］。即便在免疫靶向治疗广泛应用的今天，TACE仍然是Ⅲa期肝癌治疗的重要手段。我国的CNLC指南将TACE作为Ⅱb和Ⅲa期的首选治疗手段，不仅符合我国肝癌治疗的临床实践，也具有前瞻性。
3.5 我国技术的崛起 由于我国肝癌病人数量庞大，尤其中晚期肝癌病例较多，同时我国介入医师富有创新精神，逐渐形成了独特的创新之路。代表性的创新包括125I粒子支架的发明，这为门静脉癌栓等恶性腔道梗阻的治疗带来了突破性进展［19-22］；我国学者首创的多模态导航介入穿刺机器人系统也处于国际前沿。此外，C-90Y微球及多种能够改变肿瘤局部微环境的多功能微球的研发，进一步提升了肝癌介入治疗的效果。
3.6 以TACE为基础的介入联合靶免治疗 近年来，随着多项随机对照研究的成功，靶向免疫联合方案已成为晚期肝癌的一线治疗。TACE作为中晚期HCC主要的局部治疗手段，与免疫和(或)靶向治疗的联合应用可以改善肿瘤的局部免疫微环境，即将对免疫反应无应答的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而协同增效，为HCC病人带来更好的生存获益。
CHANCE001是国内外首个TACE联合靶向免疫治疗的基于真实世界的多中心大组病例研究［23］。研究结果显示，TACE联合靶免治疗在中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及客观缓解率（ORR）方面显著优于单纯TACE治疗。此外，CHANCE2201的研究进一步验证了TACE联合靶免治疗的优势，显示其在BCLC C期肝癌中的疗效优于单纯靶免治疗［24］。EMERALD-1试验是国际首个TACE联合靶免治疗获得阳性结果的全球Ⅲ期RCT研究，结果显示，与单独TACE治疗相比，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗与TACE联合应用显著改善了PFS，且安全性良好［25］。
上述研究结果证实了TACE联合靶向免疫治疗的协同增效作用，并形成了完整的证据链，尤其对BCLC指南中晚期肝癌的治疗策略提出了挑战。我国2024年版CNLC指南已将Ⅲa期的治疗手段更新为TACE/TACE+，这一更新对于晚期肝癌的治疗具有里程碑式的意义。
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］ Rumgay H，Ferlay J，de Martel C，et al.Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype［J］.Eur J Cancer，2022，161：108-118.
［2］ Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China, 2022［J］.J Natl Cancer Cent，2024，4（1）：47-53.
［3］ 秦叔逵.中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告［Z］.https://case-cdn.medlive.cn/cancer/info-progress/show-194094_53.html.
［4］ Reig M，Forner A，Rimola J，et al.BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update［J］.J Hepatol，2022，76（3）：681-693.
［5］ 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南（2024年版）［J］.中国实用外科杂志，2024，44(4):361-386.
［6］ Lyu N，Wang X，Li JB，et al.Arterial chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: a biomolecular exploratory, randomized, phase Ⅲ trial (FOHAIC-1)［J］.J Clin Oncol，2022，40（5）：468-480.
［7］ He M，Li Q，Zou R，et al.Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion: a randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2019，5（7）：953-960.
［8］ Li QJ，He MK，Chen HW，et al.Hepatic arterial infusion of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus transarterial chemoembolization for large hepatocellular carcinoma: a randomized phase Ⅲ trial［J］.J Clin Oncol，2022，40（2）：150-160.
［9］ Zhao M，Guo Z，Zou YH，et al.Arterial chemotherapy for hepatocellular carcinoma in China: consensus recommendations［J］.Hepatol Int，2024，18（1）：4-31.
［10］ Li L，Guo X，Peng X，et al.Radiofrequency-responsive dual-valent gold nanoclusters for enhancing synergistic therapy of tumor ablation and artery embolization ［J］.Nano Today， 2020，35:100934.
［11］ Takayama T，Hasegawa K，Izumi N，et al.Surgery versus radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial (SURF trial)［J］.Liver Cancer，2021，11（3）：209-218.
［12］ Doyle A，Gorgen A，Muaddi H，et al.Outcomes of radiofrequency ablation as first-line therapy for hepatocellular carcinoma less than 3 cm in potentially transplantable patients［J］.J Hepatol，2019，70（5）：866-873.
［13］ Ng KKC，Chok KSH，Chan ACY，et al.Randomized clinical trial of hepatic resection versus radiofrequency ablation for early-stage hepatocellular carcinoma［J］.Br J Surg，2017，104（13）：1775-1784.
［14］ 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版）［J］. 中华医学杂志，2023，103（34）：2674-2694.
［15］ 国家癌症中心，国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会.中国肝癌规范诊疗质量控制指标(2022版)［J］.中华肿瘤杂志，2022，44(7):600-608.
［16］ 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识［J］. 中华内科杂志，2022，61（8）：860-866.
［17］ Pinter M，Hucke F， Graziadei I， et al. Advanced-stage hepatocellular carcinoma: T ansarterial chemoembolization versus sorafenib ［J］.Radiology，2012，263(2):590-599.
［18］ Choi GH，Shim JH，Kim MJ，et al.Sorafenib alone versus sorafenib combined with transarterial chemoembolization for advanced-stage hepatocellular carcinoma: results of propensity score analyses［J］.Radiology，2013，269（2）：603-611.
［19］ Lu J，Guo JH，Ji JS，et al.Irradiation stent with 125I plus TACE versus sorafenib plus TACE for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis: a multicenter randomized trial［J］.Int J Surg，2023，109（5）：1188-1198.
［20］ Zhu HD，Guo JH，Huang M，et al.Irradiation stents vs. conventional metal stents for unresectable malignant biliary obstruction: A multicenter trial［J］.J Hepatol，2018，68（5）：970-977.
［21］ Zhu HD，Guo JH，Mao AW，et al.Conventional stents versus stents loaded with (125)iodine seeds for the treatment of unresectable oesophageal cancer: a multicentre, randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（6）：612-619.
［22］ Wang Y，Lu J，Guo JH，et al.A novel tracheobronchial stent loaded with 125I seeds in patients with malignant airway obstruction compared to a conventional stent: a prospective randomized controlled study［J］.EBioMedicine，2018，33：269-275.
［23］ Zhu HD，Li HL，Huang MS，et al.Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001)［J］.Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：58.
［24］ Jin ZC，Chen JJ，Zhu XL，et al.Immune checkpoint inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor antibody/tyrosine kinase inhibitors with or without transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (CHANCE2201): a target trial emulation study［J］.EClinicalMedicine，2024，72：102622.
［25］ Lencioni R，Kudo M，Erinjeri J， et al. EMERALD-1: A phase 3，randomized，placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization ［J］.J Clin Oncol，2024，42(suppl 3):LBA432.
（2024-07-20收稿）
本文为《中国实用外科杂志》原创文章。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑部获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中国实用外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
