樊友本教授
【引用本文】樊友本，邓先兆，杨庆诚，等. 甲状腺癌骨转移诊断及治疗[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(6):701-704.
甲状腺癌骨转移诊断及治疗
樊友本a，邓先兆a，杨庆诚b，邱忠领c
中国实用外科杂志,2024,44(6):701-704
甲状腺癌约4%并发骨转移，预后变差，70%病人在确诊后4年内死亡。甲状腺癌骨转移的发生与年龄、性别、种族、特别是病理类型、颈部病灶严重程度等因素相关。骨转移常引起骨痛、高钙血症等，增加了骨骼相关事件（SRE）的发生，如病理性骨折和脊髓压迫，严重影响病人生活质量。甲状腺癌骨转移的诊断主要依靠影像学检查，包括颈部超声、增强CT、MRI、骨扫描和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）等，可用于明确甲状腺病灶、侵犯范围和骨转移情况。甲状腺癌骨转移的治疗需要多学科联合诊治，制定个体化治疗方案。治疗方式包括手术治疗、同位素治疗、局部姑息治疗和小分子靶向治疗。手术治疗主要针对甲状腺原发病灶和骨寡转移灶，可进行病灶切除和骨缺损重建。分化型甲状腺癌骨转移病人在甲状腺全切术后可进行同位素131I治疗，治疗前需停服甲状腺素并进行低碘饮食。局部姑息治疗方式包括骨水泥固定、姑息性刮除固定术、射频或冷冻、局部外放射和血管栓塞治疗等，可用于缓解局部症状、延缓肿瘤生长和减少术中出血。近年来，小分子靶向治疗发展迅速，索拉菲尼、仑伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安罗替尼等药物广泛用于晚期甲状腺癌的治疗，可有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。甲状腺癌骨转移，通过积极的综合治疗常仍能获得较好预后。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81771865）；上海申康发展中心三年行动计划项目（No.SHDC2020CR6003-002）
作者单位：上海交通大学医学院附属第六人民医院 a.普通外科暨上海交通大学甲状腺疾病诊治中心 b.骨科暨国家骨科中心 c.核医学科，上海 200233
通信作者：樊友本，E-mail：fanyouben2006@163.com
1 甲状腺癌骨转移临床诊断
1.1 临床表现 部分病人以无明显症状的甲状腺癌为首发。术前检查同时发现、术后碘治疗或随访发现骨转移病灶。这部分病人通常无明显临床症状，在同位素碘扫描或全身18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18F-FDG SPET-CT）时发现。
多数病人以骨转移灶为首发表现，可表现为局部出现肿块伴发局部疼痛、肿胀感及相应关节活动障碍，甚至骨折。这些症状主要与肿瘤转移灶的神经刺激、压迫以及病理性骨折有关。通过穿刺或术后病理明确为甲状腺癌转移。
1.2 实验室及辅助检查 甲状腺癌骨转移实验室检查通常可包括血钙、碱性磷酸酶、骨转换指标、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）以及甲状腺球蛋白抗体、降钙素以及癌胚抗原（CEA）。可出现血钙升高，分化型甲状腺癌常伴发Tg明显升高，甲状腺髓样癌出现降钙素及CEA升高。
影像学检查需完善颈部超声、CT增强检查明确甲状腺病灶以及病灶侵犯范围，必要时需行颈部MRI检查或正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查。完善甲状腺病灶穿刺细胞学检查明确肿瘤具体病理类型。
甲状腺癌的骨转移病理特点以溶骨破坏为主，少数为成骨性改变［8］。转移病灶多发于上半身的中轴骨和扁骨等骨骼部位，如颅骨、脊柱、肱骨上段等，肋骨、骨盆及股骨也可发生。其恶性程度相对于骨原发肿瘤通常较低。影像学改变表现为膨胀性囊状破坏区，呈大片状地图样骨缺损，通常病变范围较大，少数病例可有残留的骨间隔。部分甲状腺癌骨转移病人可形成软组织肿块，肿块无压痛，有波动感，边缘清晰。部分病人并发病理性骨折。骨折处X线特征为溶骨性为主的囊状溶骨区。MRI及甲状腺全切除术后131I全身扫描对甲状腺癌骨转移的敏感度较高，骨扫描和CT次之。对于不摄取碘的转移灶应行病灶部位MRI检查，全身检查应行全身18F-FDG SPET-CT检查，特别是Tg较高的病人敏感度较高。
2 甲状腺癌骨转移治疗
2.1 手术治疗 甲状腺癌原发病灶需行甲状腺全切除术，如发生侧区淋巴结转移行治疗性清扫。甲状腺乳头状癌和髓样癌常规行预防性中央区淋巴结清扫，甲状腺滤泡癌不易发生淋巴转移，不必常规中央区清扫。局部侵犯气管、食管、喉及下咽等周围脏器侵犯病人应根据情况尽可能完成R0或R1切除。
骨寡转移灶可按骨原发肿瘤处理原则行病灶同期或分期根治切除，切除后行骨缺损重建，重建方式可分为生物性重建和非生物学重建。其中生物性重建包括：自体灭活骨移植术、游离腓骨移植术、异体骨移植术、骨缩短术以及骨移植等技术；而非生物性重建包括：关节假体置换、节段假体置换、钉棒系统固定、骨水泥等技术。
2.2 同位素治疗 分化型甲状腺癌骨转移应先行甲状腺全切除或近全切除，单一可切除的骨转移病灶先切除后再行同位素治疗［9］。多发转移病灶的病人在甲状腺全切除后即行同位素治疗。同位素治疗前需停服甲状腺素3~4周升高促甲状腺激素（TSH）水平，使TSH水平＞30 mU/L可显著增加转移病灶对碘的摄取。同位素治疗前须行低碘饮食，治疗前1个月避免使用含碘的药物或造影剂。
2.3 其他治疗 多发转移灶或严重单发转移灶如已失去切除条件，其治疗目的主要为减轻局部症状。改善生活质量。治疗方案包括：通过介入技术进行骨水泥固定［10］、姑息性刮除内固定术、射频或冷冻、局部外放射、不处理病灶固定术（包括内、外固定术）。对手术无法切除转移灶而同位素治疗敏感的病人可考虑行同位素治疗加骨水泥，附加骨水泥介入治疗可增加骨骼稳定性、减少骨折等并发症发生，同时转移灶局部产热也可杀灭肿瘤细胞且创伤小。笔者所在医院研究结果表明骨水泥加同位素治疗后2~3个月后甲状腺球蛋白下降率86％，追加多次同位素治疗后4~6个月后。甲状腺球蛋白再下降67.4％，且所有病人骨痛、压迫症状明显缓解，生存质量明显提高［11］。
在同位素治疗无效，不可手术切除的转移病灶，可考虑外放射治疗［12］。外放射治疗对于缓解局部疼痛有明显作用，疼痛缓解率高达80%左右，有＞50%的病人疼痛缓解＞6个月［13-14］。
肿瘤动脉血管介入栓塞治疗。该治疗也可延缓肿瘤生长缓解局部疼痛，高选择性动脉栓塞治疗，其局部症状缓解率可达59%［15-16］。同时动脉栓塞治疗也可作为手术切除前的辅助治疗，可减少术中出血的发生。
地舒单抗是我国唯一上市的核因子κB受体活化因子配体抑制剂。可以减少骨吸收，增加骨皮质强度以及骨量，对于实体肿瘤骨转移能够起到防止骨质破坏的作用，从而对于骨痛可以起到改善的效果。
2.4 小分子靶向治疗 近年来甲状腺癌分子靶向治疗进展迅速。甲状腺癌的发生常由酪氨酸激酶受体及其介导的下游信号通路MAPK/ERK和 PI3K/AKT 信号通路的异常激活而导致。酪氨酸激酶抑制剂可抑制VEGFR、PDGFR、FGFR 等血管生成相关受体［17］。目前索拉菲尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）、凡德他尼（vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）、安罗替尼等广泛用于晚期甲状腺癌的治疗，可有效抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。针对BRAF、RET、NTRK 等基因突变和 MAPK、PI3K信号通路异常激活与甲状腺癌发生密切相关的高度选择性抑制剂也发展迅速。有BRAF激酶抑制剂：维莫非尼（vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）［18］；RET抑制剂：普拉替尼（pralsetinib）和塞普替尼（selpercatinib）；MEK 抑制剂：曲美替尼（trametinib）、考比替尼（cobimetinib）、司美替尼（selumetinib）；NTRK 抑制剂：恩曲替尼（entrectinib）和拉罗替尼（larotrectinib）等［19］。这些靶向药物虽无专门针对甲状腺癌骨转移的多中心大样本的对照研究，但对晚期甲状腺癌以及甲状腺癌远处转移均有一定疗效［7，17］。
3 结语
研究结果表明，年龄＞55岁，男性、黑人或亚洲或太平洋岛民、单身甲状腺癌病人更易出现骨转移。年龄更大的病人更易出现骨转移［16，20-22］。骨是甲状腺癌病人第二常见的转移部位，甲状腺癌骨转移增加了骨骼相关事件（skeletal-related events，SRE）的发生，如病理性骨折和脊髓压迫，影响了生活质量。Farooki等［23］在一项针对245例分化型甲状腺癌骨转移病人的研究中发现，78%骨转移病人首次发生SRE中位时间为5个月，其中65%的病人随后发生第二次SRE的中位数时间为第一次后10.7个月，39%的甲状腺癌骨转移病人可出现3个或3个以上SRE。Matta-Coelho等［24］在86例甲状腺癌骨转移病人的研究，76.7%的病人发生SRE。甲状腺癌骨转移也严重影响病人术后生存。 因为甲状腺癌的生物学行为与其他肿瘤有明显差异，甲状腺癌骨转移与其他肿瘤骨转移的治疗方式以及预后也明显不同［25-27］，特别是分化型甲状腺癌骨转移通过积极的综合治疗常能获得较好预后［28］。甲状腺癌骨转移需要多学科联合诊治，这包括甲状腺外科、骨肿瘤科、核医学科、放射介入科、放疗科等。分化型甲状腺癌骨转移病人行甲状腺全切除术后追加同位素治疗。对于可手术切除的寡病灶须行转移灶一期或分期直接切除重建。不可手术切除的病人可行骨水泥介入治疗。外放疗及血管栓塞治疗可作为不可切除病灶的辅助治疗手段。小分子靶向治疗可用于晚期甲状腺癌的全身治疗。总之，甲状腺癌骨转移综合治疗目的以尽量切除肿瘤，不能切除时多种方式延缓肿瘤进程，缓解局部症状，改善生活质量为主。
鸣谢：本文写作过程中得到海军军医大学第二附属医院脊柱外科许炜提供部分学术支持，特此志谢！
参考文献
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［1］ 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）［J］.中国实用外科杂志,2022,42(12):1343-1357,1363.
［2］ Durante C，Haddy N，Baudin E，et al.Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（8）：2892-2899.
［3］ Pittas AG，Adler M，Fazzari M，et al.Bone metastases from thyroid carcinoma: clinical characteristics and prognostic variables in one hundred forty-six patients［J］.Thyroid，2000，10（3）：261-268.
［4］ Choksi P，Papaleontiou M，Guo C，et al.Skeletal complications and mortality in thyroid cancer: a population-based study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2017，102（4）：1254-1260.
［5］ Toraih EA，Hussein MH，Zerfaoui M，et al.Site-specific metastasis and survival in papillary thyroid cancer: the importance of brain and multi-organ disease［J］.Cancers (Basel)，2021，13（7）：1625.
［6］ Kondraciuk JD，Rice SL，Zhou X，et al.Thyroid cancer bone metastasis: survival and genomic characteristics of a large tertiary care cohort［J］.Clin Nucl Med，2019，44（8）：e465-e471.
［7］ Ramadan S，Ugas MA，Berwick RJ，et al.Spinal metastasis in thyroid cancer［J］. Head Neck Oncol，2012，4：39.
［8］ 刘志艳，王怡.局部进展期甲状腺癌分子病理学特点［J］. 中国实用外科杂志，2023，43（8）：861-865.
［9］ Qiu ZL，Song HJ，Xu YH，et al.Efficacy and survival analysis of 131I therapy for bone metastases from differentiated thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（10）：3078-3086.
［10］ Song HJ，Wu CG，Xue YL，et al.Percutaneous osteoplasty combined with radioiodine therapy as a treatment for bone metastasis developing after differentiated thyroid carcinoma［J］.Clin Nucl Med，2012，37（6）：e129-133.
［11］ 邓先兆，杨庆诚，罗全勇，等.分化型甲状腺癌骨转移的多科联合处理［J］.中华内分泌外科杂，2016，12(1):1-3.
［12］ Chow E，Zeng L，Salvo N，et al.Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases［J］.Clin Oncol，2012，24（2）：112-124.
［13］ Simpson WJ.Radioiodine and radiotherapy in the management of thyroid cancers［J］.Otolaryngol Clin North Am，1990，23（3）：509-521.
［14］ Iñiguez-Ariza NM，Bible KC，Clarke BL.Bone metastases in thyroid cancer［J］. J Bone Oncol，2020，21:100282.
［15］ van Tol KM，Hew JM，Links TP. Images in thyroidology. Embolization of abone metastasis of follicular thyroid carcinoma［J］. Thyroid，2000，10(7):621-622.
［16］ Carsote M，Terzea D，Vasilescu F，et al.Sternum metastases: from case-identifying strategy to multidisciplinary management［J］.Diagnostics (Basel, Switzerland)，2023，13（16）：2698.
［17］ Laha D，Nilubol N，Boufraqech M.New therapies for advanced thyroid cancer［J］.Front Endocrinol (Lausanne)，2020，11：82.
［18］ Scheffel RS，Dora JM，Maia AL.BRAF mutations in thyroid cancer［J］.Curr Opin Oncol，2022，34（1）：9-18.
［19］ Fallahi P，Ferrari SM，Galdiero MR，et al.Molecular targets of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer［J］.Semin Cancer Biol，2022，79：180-196.
［20］ Zhang R，Zhang W，Wu C，et al.Bone metastases in newly diagnosed patients with thyroid cancer: A large population-based cohort study［J］.Front Oncol，2022，12：955629.
［21］ Liu WC，Li ZQ，Luo ZW，et al.Machine learning for the prediction of bone metastasis in patients with newly diagnosed thyroid cancer［J］.Cancer Med，2021，10（8）：2802-2811.
［22］ Slook O，Levy S， Slutzky-Shraga I， et al. Long-term outcomes and prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma and bone metastases［J］. Endocr Pract，2019，25(5):427-437.
［23］ Farooki A，Leung V，Tala H，et al.Skeletal-related events due to bone metastases from differentiated thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（7）：2433-2439.
［24］ Matta-Coelho C，Simões-Pereira J，Vilar H，et al.Bone metastases from thyroid carcinoma of follicular origin: a single institutional experience［J］.Eur Thyroid J，2019，8（2）：96-101.
［25］ Xu D，Tang M.Advances in the study of biomarkers related to bone metastasis in breast cancer［J］.Br J Radiol，2023，96（1150）：20230117.
［26］ Fornetti J，Welm AL，Stewart SA.Understanding the bone in cancer metastasis［J］.J Bone Miner Res，2018，33（12）：2099-2113.
［27］ Hong S，Youk T，Lee SJ，et al.Bone metastasis and skeletal-related events in patients with solid cancer: A Korean nationwide health insurance database study［J］.PLoS One，2020，15（7）：e0234927.
［28］ Osorio M，Moubayed SP，Su H，et al.Systematic review of site distribution of bone metastases in differentiated thyroid cancer［J］.Head Neck，2017，39（4）：812-818.
（2024-04-30收稿）
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