述评｜远处转移甲状腺癌诊治值得关注的几个问题

2    远处转移甲状腺癌手术治疗策略

远处转移甲状腺癌手术治疗的关键在于颈部原发灶及远处转移灶的处理优先级的判定，应遵循危及生命或可能出现严重并发症的病灶优先处理的原则。

2.1    原发灶手术治疗策略    经MDT讨论全面评估病情后，对于短期内暂无危及生命或短期内不会出现严重并发症的、原发灶可切除的远处转移病人，优先处理甲状腺原发灶。手术切除范围应根据病理学类型、肿瘤大小、病灶位置、淋巴结情况及累及范围综合而定，细化外科处理原则并合理规范制定手术方案。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）易出现颈部淋巴结转移，建议行全甲状腺切除和病灶侧预防性中央区淋巴结清扫，由于远处转移PTC肿瘤负荷较大，可考虑对病灶侧颈侧区淋巴结行预防性清扫，经FNAB证实侧颈区转移的PTC建议行治疗性颈侧区淋巴结清扫。甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC）易出现血行转移，而颈部淋巴结转移较少见，建议行全甲状腺切除、病灶侧预防性中央区淋巴结清扫，必要时行治疗性颈侧区淋巴结清扫。远处转移的MTC肿瘤负荷大疾病进展快，建议行全甲状腺切除、双颈预防性中央区淋巴结清扫和治疗性颈侧区淋巴结清扫，并可考虑行肿瘤侧预防性颈侧区淋巴结清扫。远处转移的甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）手术治疗前给病人带来的获益有限，可考虑由MDT团队进行新辅助治疗的评估、用药以及后续手术［8］。

2.2    转移灶手术治疗策略    经MDT讨论全面评估病情后，对于可能在短期内出现危及生命或严重并发症的远处转移灶要优先于原发灶进行处理，如脑转移灶较大可能出现脑疝等危及生命的情况应立即手术减压，骨转移灶较大且近期可能出现脊柱骨折导致脊髓压迫有截瘫风险等情况，均应优先处理。其他情况转移灶手术处理原则如下。

        对于孤立的单发远处转移病灶推荐行病灶切除，特别是当病灶较大时，经MDT充分评估并制定合理手术方案后尽可能手术切除。孤立性肺转移可考虑行肺转移瘤切除，安全性较高，对肺功能影响较小，能显著降低肿瘤负荷，特别是可实现R0切除的病人，可提高长期生存率［9］。

        手术是治疗甲状腺癌骨转移的有效方法之一，孤立性骨转移或出现持续局部骨痛、脊髓或神经根症状以及病理性骨折、截瘫等严重并发症时可考虑行手术治疗［10］。外科手术能有效提高病人的生活质量，改善病人因骨转移引起的局部骨痛、脊髓或神经根症状，减少病理性骨折、截瘫等并发症的发生，降低肿瘤负荷，延缓病情进展，提高生存率。对于多发骨转移病灶，若病灶较集中且累及范围不是特别大，如脊椎连续的邻近多发转移灶也可考虑行手术治疗，若为全身散发的多发骨转移，需经MDT讨论全面评估病情和预期寿命，充分考虑治疗获益和风险后进行决策，对严重影响病人生活或可造成致残以及危害生命的骨转移病灶可考虑进行股息性切除。

        甲状腺癌脑转移发生率较低，占所有远处转移的0.1%～5.0%，脑转移病人预后较差，中位生存期仅7.1~33.0个月。手术是脑转移病灶的首选治疗方式，不仅可明确病理学诊断为其他治疗策略制定提供帮助，还可以直接去除转移灶，降低肿瘤负荷，迅速缓解症状，解除威胁生命的颅内并发症，也为后续的放疗创造条件。手术治疗要严格把握适应证：（1）卡氏评分（KPS评分）＞70分，颅外病灶稳定。（2）脑转灶＜3个，位于非重要功能区。（3）转移灶直径＞3 cm，有明显的占位效应［11］。手术切除脑转移灶已被证实在延长病人生存时间方面具有重要意义。

        孤立的转移性胰腺病灶可手术切除，但由于胰腺转移灶切除术后并发症的发生率和病死率较高，术前需经MDT全面评估病情、充分考虑治疗获益和风险后进行决策，转移灶的切除能够将5年生存率提高到31%。由于肝脏血供较丰富，孤立的可切除的肝转移极少见，当出现孤立性肝转移时可采用解剖节段性切除术将转移灶切除，尽可能延长生存时间。

3    远处转移甲状腺癌多学科综合治疗

3.1    放射性131I治疗    放射性131I是DTC术后的重要辅助治疗手段之一，大大降低高危DTC病人的复发转移及死亡风险，特别是对于摄碘性远处转移性高危DTC病人，放射碘治疗能显著提高生存率、延长生存时间。

        131I治疗DTC合并远处转移中肺转移的疗效最好，部分病人甚至能够得到完全缓解［12］。在病灶摄碘的前提下，微小转移灶的治疗效果往往比大结节转移灶更好，可进行重复131I治疗，重复的时间间隔为6～12个月，治疗过程中要监测病灶的亲碘性及对之前131I治疗的疗效反应，定期复查肺CT、131I全身显像、Tg及TgAb等，及时调整治疗方案。针对肺转移灶常采用100～200 mCi（70岁以上病人推荐量为100～150 mCi），高剂量治疗要警惕放射性肺炎和肺纤维化的发生，怀疑肺纤维化者应进一步行肺功能检查，肺纤维化的出现常是制约病人后续131I治疗的关键因素。

        131I在DTC骨转移治疗中有一定的疗效，但其对于骨转移灶的杀伤力个体差异较大，手术联合131I治疗是目前较为提倡的DTC骨转移的治疗方法，即对于孤立性、有症状的骨转移灶应优先考虑外科手术切除，术后再辅以131I治疗。对摄碘的骨转移灶采取手术联合131I治疗能有效降低肿瘤负荷，缓解骨痛等临床症状，改善病人生活质量，延缓病情进展［13］。

        由于存在血脑屏障，大多数脑转移灶是不摄碘的，131I治疗DTC脑转移效果有限。无论脑转移灶是否摄碘均应首选外科手术，若计划应用131I进行治疗则应注意在停服甲状腺激素期间肿瘤可能会迅速生长导致病情恶化，故应通过影像学对脑转移灶进行监测，紧急情况时应立即手术。131I治疗后可引起脑转移灶周围组织水肿，特别是脑内多发转移或转移灶体积较大时脑水肿症状更为明显，严重者可伴发脑疝，因此，在应用131I治疗DTC脑转移时应同时给予糖皮质激素并密切观察脑水肿病情的变化，及时处理不良征象［14］。

        131I治疗已被证实在DTC转移灶治疗中安全有效，但当出现骨髓抑制、肺纤维化、唾液腺损伤等不良反应时要及时终止。

3.2    内分泌治疗    对于滤泡细胞来源的DTC术后抑制促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平有利于控制疾病进展。伴有远处转移的DTC病人属于肿瘤复发风险高危群体，在初治期建议将TSH分别控制在＜0.1 mU/L水平，但鉴于TSH抑制治疗带来的亚临床甲状腺毒症存在副反应风险，特别在老年、伴骨质疏松、心律失常或其他严重疾病等的人群中，抑制治疗应兼顾副反应风险将TSH控制至接近达标的最大可耐受程度。在随访期部分病人肿瘤复发风险可能会随着治疗的进行而改变，因此，需通过动态监测血清Tg的水平、影像学检查等对TSH抑制治疗的目标进行调整。对于MTC和ATC仅需甲状腺激素替代治疗。

3.3    外照射治疗    外照射治疗有利于对颈部区域和转移灶区域病情的控制，对肉眼可见无法切除的颈部残余肿瘤及位于关键部位无法手术的远处转移灶能起到补充和辅助治疗的作用［15］。甲状腺癌肺转移时，对于寡转移（转移灶数量≤5个）、转移灶较大有严重压迫症状或危及生命、不摄碘的肺转移灶等可行外照射治［4］。对于骨转移病人外照射主要用于局部姑息性治疗，对于骨转移灶引起的局部剧烈疼痛或因骨质破坏造成骨折、脊髓压迫等严重并发症不能行手术治疗者可通过外照射治疗予以缓解，外照射也可作为骨转移灶手术切除后的补充治疗，特别是一些位于关键部位、手术无法完全切除的病灶。外照射是脑转移灶的主要治疗方式之一，特别是立体定向放疗可获得与手术相近的疗效，在能给予转移灶更高的照射剂量的同时能减少对正常脑组织的损伤［16］。对于其他部位远处转移，外照射治疗也可以减轻局部压迫或疼痛等症状，提高病人生存质量。

3.4    分子靶向治疗    对于远处转移甲状腺癌进行相关基因检测并合理使用靶向药物已逐渐成为一种良好的治疗手段。在应用靶向药物前，应结合客观条件和诊治需要选择相关的基因进行检测，包括BRAFV600E、KRAS、NRAS、HRAS、TERT、PIK3CA、TP53、RET、AKT1、PTEN、CTNNB1、NTRK、ALK等，既能预测疾病预后和治疗反应相关情况，也可作为高选择性靶向抑制剂的选择依据［17］。以酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向药物具有特异性强、疗效明确、损伤小等优点，多应用于远处转移DTC的治疗，常用药物包括仑伐替尼、索拉非尼、安罗替尼、多纳非尼等。治疗远处转移MTC靶向药物要结合是否有RET基因突变进行选择，塞普替尼、普拉替尼等RET高选择性抑制剂可应用于RET基因突变型MTC，对于无RET基因突变的远处转移MTC，可应用酪氨酸激酶抑制剂，如安罗替尼等。达拉菲尼与曲美替尼联合用药对治疗BRAF基因突变的远处转移ATC具有较好作用，但对于BRAF基因野生型的ATC，尚无推荐的靶向药物治疗方案［18］。尽管靶向治疗对远处转移甲状腺癌病人提高生活质量、延长生存时间上有着重要的意义，但其相关不良反应也应该得到重视，出现时建议MDT会诊采取积极的治疗措施保护重要器官功能，同时将靶向药物的效应最大化，最终实现病人生存获益。

3.5    新辅助治疗    对于经MDT充分评估后难以达到R0或R1切除、因手术范围较大难以保留邻近结构或器官功能、Ⅳc期ACT或伴多发远处转移甲状腺癌可先行新辅助治疗，以提高病人后续根治性治疗机会，包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗以及新辅助免疫治疗等。主要目的包括：（1）降期，提高肿瘤的可切除性。（2）提高病人器官的功能保留。（3）杀灭远处转移灶，延长生存时间等［19］。建议由有丰富临床经验的MDT团队进行新辅助治疗的评估、实施及治疗后的手术，应密切监控病情，根据病情变化适时调整方案。

3.6    其他治疗    对于远处转移甲状腺癌化疗仅作为存在结构性病灶并经手术、放射性131I治疗、内分泌治疗、靶向药物等治疗无效时的姑息或尝试治疗。超声引导下经皮穿刺消融治疗在远处转移灶处理上也有一定的应用，如甲状腺癌肝转移等，具有定位精确、创伤小等特点，可作为一种局部姑息性治疗的选择［20］。

4    远处转移甲状腺癌病人的随访

远处转移甲状腺癌病人应在MDT模式下综合管理并进行密切随访，通过多学科协作动态监控病情，制定合理的随访策略，尽可能地提高病人的生活质量，延长生存时间。推荐每3～6个月复查甲状腺功能、Tg、TgAb、降钙素和CEA水平，骨转移病人需定期监测骨代谢标记物及血钙。远处转移甲状腺癌病人除每3～6个月复查甲状腺超声外，还应定期监测肺CT、腹部CT、全身骨扫描、颅脑MRI及PET-CT等［21］。规范化长期随访还包括131I治疗、外照射治疗及靶向治疗等长期安全性监测，包括对肺、生殖系统及全身的影响，以及对远处转移灶可能伴发疾病（如病理性骨折、脑疝等）的病情进行动态观察。

5    结语

远处转移甲状腺癌是现阶段甲状腺癌治疗中的重点和难点。治疗前应明确肿瘤转移的诊断并全面系统评估病情，经MDT充分讨论决策后为病人制定最适合的个体化治疗方案，包括外科手术、内分泌治疗、131I治疗、外照射治疗及靶向治疗等。手术治疗要判定好颈部原发灶及远处转移灶的处理优先级，遵循危及生命或可能出现严重并发症的病灶优先处理的原则。MDT应贯穿每例病人的治疗及随访全过程，对病情进行密切的监控，根据治疗过程中病情的变化适时调整方案，以期最大程度提高生活质量，改善预后，延长生存时间。