9月28日，在2024年浙江省医师协会肾脏内科医师大会暨绍兴市医学会肾脏病专业学术年会上，中国医科大学第一附属医院姚丽教授围绕“利妥昔单抗（RTX）治疗抵抗的常见原因及对策”的讲题，进行了经验与观点介绍，本文特此整理，以飨读者。
姚丽教授
姚丽教授讲道，RTX是一种作用于B细胞表面CD20分子的人/鼠嵌合型单克隆抗体，1997年首先应用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。RTX与细胞膜上的CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖和补体介导的细胞毒作用，靶向诱导B淋巴细胞凋亡，减少自身抗体的产生，发挥其免疫抑制作用。其安全性较高，可避免类固醇激素和其他免疫抑制剂的不良反应。2002年首次报道RTX治疗原发性膜性肾病（MN）患者。
有很多大型临床研究证明RTX治疗特发性MN（IMN）有效性以及安全性，但部分RTX治疗病情不缓解。一项研究在RTX给药后对100例连续IMN患者进行了至少6个月的随访，发现35%的患者无缓解。一项随机对照试验中，有35.1%的IMN患者在接受RTX治疗6个月后无缓解。另外，在两项前瞻性队列研究中，有14%和23%的IMN患者在接受RTX治疗30个月后仍无缓解。
RTX治疗MN6个月以上未获得临床缓解被定义为RTX抵抗。如anti-PLA2R（+）患者，RTX治疗后CD19+B细胞耗竭，PLA2RAb水平无改变或升高，肾病综合征无缓解（6个月）；anti-PLA2R（+）患者，RTX治疗后CD19+B细胞耗竭，PLA2RAb水平降低或转阴，但肾病综合征持续存在（6个月）；anti-PLA2R（-）患者，RTX治疗后CD19+B细胞耗竭仍持续性肾病综合征（＞6个月）。
1.RTX血药浓度不足。在2021年的一项多中心临床研究中，2次间隔2周输注1 g的RTX后，有56%的原发性MN患者第3个月未检测到血清RTX。与第3个月血清RTX水平＞2 μg/ml的患者相比，这些患者实现临床缓解的比例成倍减低。
2.RTX免疫。在临床试验中，23%～43%的RTX治疗患者在随访期间产生RTX抵抗。这些药物抗体在10例患者中有8例（80%）中和了RTX活性。抗RTX中和了RTX抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，可加快B细胞重建速度并提高复发率。
3.尿液流失/靶向B细胞对RTX的内化和破坏。由于RTX与白蛋白的结合及其在尿液中排泄，与其他非肾病性自身免疫性疾病相比，RTX在原发性MN中的生物利用度显著降低。靶向B细胞对RTX的内化和破坏也会降低RTX的生物利用度。
4.FcRn多态性。抗药抗体Fc部分和内皮细胞FcγR的相互作用，导致免疫效应细胞的激活。新生儿lgG Fc受体（FcRn）的多态性（可保护抗体免受溶酶体降解，从而通过允许其在细胞环境中循环来降低其清除率）可能造成RTX的生物利用度的降低。
5.B细胞储备。脾自反应性残余记忆B细胞在RTX介导的B细胞耗竭期间可以通过获得独特的转录程序存活数月。这些细胞在B细胞重建过程中通过分化为自身抗体分泌细胞和通过重新启动自身反应性生发中心反应（也涉及新产生的B细胞）积极参与疾病复发。
6.肾小球滤过屏障的慢性和不可逆损伤。由于肾小球损伤，补体持续活化或合并局灶性节段性肾小球硬化，即使致病机体已消失也会导致蛋白尿持续存在。对于纤维性肾小球损伤及具有广泛慢性组织学病变的患者，免疫抑制治疗常常无效。
1.优化支持治疗。低钠饮食（＜2 g/d）；非肾功能衰竭患者蛋白质摄入量应为0.8～1.0 g/（kg·d）；高胆固醇患者应低脂饮食；血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂控制血压。
2.监测反映RTX治疗效果的关键指标，具体包括：CD19+B细胞计数、PLA2R抗体水平、24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率、RTX药物浓度、抗RTX抗体水平、表位扩散情况。
3.替代治疗方案。如糖皮质激素+环磷酰胺；环磷酰胺+RTX；其他抗CD20单克隆抗体；靶向B细胞激活剂；靶向浆细胞药物；吗替麦考酚酯、促肾上腺皮质激素；血浆置换/免疫吸附联合RTX；补体抑制剂；细胞因子调节治疗；自身反应性B细胞的消除和免疫耐受的诱导。
最后，姚丽教授作了如下总结。RTX是治疗MN的一线药物；RTX抵抗主要原因是RTX血药浓度不足、RTX免疫、尿液流失/靶向B细胞对RTX的内化和破坏、FcRn多态性、B细胞储备及肾小球损伤；要解决RTX抵抗的问题，需要优化支持治疗，同时监测PLA2R水平，针对各个指标进行个体化调整的用药方案。
文字：武多先
编辑：黄瑞
审校：武多先
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