中华医学会肾脏病学分会候任主任委员
丁小强教授
慢性肾脏病（CKD）影响了全球约10%的人口，预测到2040年CKD将成为导致寿命损失的前五大疾病。CKD是心、脑血管疾病和高血压的重要危险因素，并显著增加心血管病、心力衰竭、糖尿病发病以及全因死亡的风险。各种因素造成肾单位的丢失到一定程度就会启动剩余肾单位的代偿，出现肾小球高灌注、高滤过和肾小管间质缺血缺氧，是导致CKD发生发展的关键环节。因此，针对血流动力学和代谢机制的综合管理和药物干预是CKD治疗的基石。40年来，以下5大类药物的相继问世和应用，推动了，从单一的“肾保护”发展为整体健康管理和“心-肾-代谢综合征”综合防治的新理念。
1.肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）通过直接抑制肾素-血管紧张素系统活性，降低肾小球内压，是最早证实能延缓肾病进展的药物。无论对于糖尿病和非糖尿病CKD，使用RASi均可有效延缓CKD进展和高危人群的心血管疾病。随着肾小球滤过率下降进入晚期CKD，仍可以安全地继续使用RASi。高钾血症是导致临床使用RASi减量或者停用的主要原因，需要结合饮食和药物综合治疗。一般不推荐联用ACEi和ARB，以防增加高钾血症和急性肾损伤的风险。
2.钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：SGLT2i通过减少肾小管葡萄糖重吸收、调节管球反馈等机制降低肾小球内压，纠正高滤过，十余年的研究证实，在糖尿病和非糖尿病人群中均发挥心肾保护疗效。多个高质量RCT研究相继拓展了SGLT2i的受益人群，即使在基线估算肾小球滤过率（eGFR）值低至20 ml/（min·1.73m2）的人群中仍可降低不同肾脏结局的风险约30%。DAPA-CKD试验的亚组分析进一步将SGLT2i的肾脏保护作用扩展到IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化患者。CKD患者使用SGLT2i的安全性较高，但需注意泌尿系统和生殖系统感染风险。
3.新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：MRA通过直接阻断盐皮质激素受体过度活化，调节水电解质平衡，抑制炎症和促纤维化，发挥心肾保护作用。与甾体非选择性MRA相比，非甾体选择性MRA非奈利酮对盐皮质激素受体具有更强的选择性，半衰期更短， 安全性更高，已被证实能降低2型糖尿病伴CKD患者蛋白尿水平，延缓eGFR下降速率，降低肾脏不良结局、心血管事件和全因死亡风险，中国人群收益更明显。但需注意对使用MRA后高钾血症的预防和治疗。
4.GLP1受体激动剂（GLP1RA）：GLP1RA通过刺激胰岛素分泌、抗氧化、改善能量代谢和减重等机制发挥心肾保护作用，被证实可改善2型糖尿病患者的肾脏预后。即使在主要针对心脏结局设计的试验中仍可降低15%~36%包括蛋白尿在内的肾脏结局风险。近期公布的FLOW研究首次证实，GLP1RA可减缓2型糖尿病合并CKD的eGFR下降，降低肾脏不良结局。GLP1也是CKD患者控制肥胖的一线推荐药物。GLP1RA的主要不良反应是胃肠道反应。
5. 内皮素受体拮抗剂（ERA）：ERA通过阻断内皮素结合内皮素受体，舒张血管，减轻内皮细胞和足细胞损伤，抑制炎症、细胞增殖、细胞外基质积聚和纤维化，已成为多种肾脏疾病的新型治疗方法。在糖尿病肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化等疾病中被证实具有减少蛋白尿、降低肾脏不良结局等疗效。因此，ERA获得美国食品药品监督管理局加速审批用于治疗IgA肾病。ERA的主要不良反应是液体潴留。
合理用药建议：由于RASi、SGLT2i、MRA、ERA均通过降低肾小球高滤过发挥肾保护作用，用药后可能出现短期内eGFR下降，应排除其他生理或病理因素导致的肾脏灌注不足，避免同时应用其他肾毒性药物，多种类药物序贯、联合用药时注意起始剂量和加药时机，把短时间内的eGFR下降幅度控制在合理范围内，避免因不良反应停药而减少临床获益。同时，RASi和MRA还可引起高钾血症，也应给予足够重视，必要时同时服用降钾药物。
CKD的综合管理需要结合血流动力学和代谢机制的治疗策略，非特异性肾保护药物、原发病治疗和一般治疗（包括生活方式干预、避免应用肾毒性药物、预防接种防治感染等）“三驾马车”并驾齐驱，以减缓疾病进展和降低并发症风险，改善患者整体预后。
来源：CCSN2024每日会讯
编辑：黄瑞
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