美国佐治亚医学院 查理·诺伍德退伍军人医疗中心
董政教授
在现代医学研究中，DNA损伤反应（DDR）作为细胞应对DNA损伤的重要机制，越来越受到关注。董政教授在这一领域的研究提供了宝贵的见解，尤其是在肾损伤与修复的背景下。
DNA损伤主要来源于内外源性因素，如外界辐射、紫外线、化学毒素，以及内源性活性氧、复制错误等。损伤的类型包括双链断裂、单链断裂和复制应激等。为了应对这些损伤，细胞发展出一系列复杂的修复机制，包括核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复及双链断裂修复。这些修复机制的调控依赖于DDR的激活。董政教授指出，DDR的关键在于其能够识别损伤并启动相应的修复程序。当细胞遭遇DNA损伤时，首先会激活一系列传感蛋白和信号通路，进而调动修复机制。这一过程不仅涉及对损伤的识别，还包括对细胞周期的调控，确保细胞在损伤未修复完成之前不会进入有丝分裂期。具体而言，DDR通过激活DNA损伤检查点，阻止细胞周期的推进，从而为修复创造时间。
顺铂是一种广泛使用的化疗药物，主要用于治疗多种恶性肿瘤，如睾丸癌、卵巢癌等。然而，顺铂的应用常伴随严重的副作用，其中最为常见的就是急性肾损伤（AKI）。约三分之一的顺铂治疗患者会出现肾脏问题，这不仅影响患者的生活质量，还对顺铂的治疗效果造成影响。研究显示，顺铂诱导的AKI机制复杂，涉及多个方面，包括氧化应激、线粒体损伤、炎症反应及DNA损伤等。其中，DNA损伤在AKI的发生与发展中扮演着重要角色。董政教授强调，顺铂通过引发DNA损伤，进而启动细胞的死亡程序，导致肾小管细胞的损伤与死亡。
在顺铂诱导的AKI中，DDR的作用尤为重要。董政教授详细解释，p53作为一个关键的肿瘤抑制因子，参与了顺铂引发的DNA损伤信号通路。当DNA损伤信号传导激活p53后，p53通过调节基因转录，促进细胞凋亡。此外，PUMA-α的产生和积累在此过程中也起到了关键作用。PUMA-α在线粒体中积聚，拮抗Bcl-xL，从而进一步诱导细胞凋亡。不仅如此，董政教授还强调ATR/Chk2/p53信号通路在顺铂诱导的AKI中迅速活化，进一步加重了细胞的损伤。在肾脏修复过程中，DDR同样发挥着重要作用。相关的细胞周期停滞与自噬过程共同促进肾小管细胞的分泌表型，导致纤维化现象的出现。持续存在的DDR不仅妨碍了细胞的正常修复，还可能导致肾脏适应不良性修复。董政教授的研究揭示了缺血性AKI中DDR的潜在机制，虽然目前尚不完全清楚其具体的作用，但初步的研究表明,ATM可能在其中起着关键作用。ATM作为一种重要的信号转导分子，能够感知并调节DDR，为未来的研究提供了新的方向。
综上所述，董政政教授强调，DNA损伤是顺铂诱发AKI的主要原因之一。在AKI后，持续的DDR不仅会导致肾小管细胞的细胞周期停滞与衰老状态，还可能促使纤维化表型的形成，推动肾脏的不良修复过程。因此，靶向DDR有望为预防和治疗AKI以及改善肾脏修复提供新的策略。董政教授的研究为深入理解肾损伤与修复中的DDR机制提供了重要依据，未来的研究有望进一步揭示这些机制的复杂性，为临床治疗提供新的思路和方法。
来源：CCSN2024每日会讯
编辑：梁梦秋
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