慢性肾脏病已成为导致人类预期寿命缩短、致残和病死率显著增高以及造成沉重社会经济负担的全球重大公共健康问题之一。终末期肾病是造成慢性肾脏病致残和致死率显著上升及社会经济负担加重的根本原因，而肾移植则被认为是目前终末期肾病的最佳治疗方案。在此背景下，中华医学会肾脏病学分会前任主任委员、浙江省医师协会肾脏内科医师分会名誉会长陈江华教授于2024年浙江省医师协会肾脏内科医师大会暨绍兴市医学会肾脏病专业学术年会上，围绕“肾脏移植临床实践与创新”进行了详细介绍。医路肾康特此整理，以飨读者。
陈江华教授
陈江华教授指出，与血液透析和腹膜透析相比，肾移植的人均医疗费用最低，且患者的长期生存率最高。自1960年我国开展首例临床肾移植以来，截至2023年12月31日，全国已完成肾移植手术235 767例。浙江大学医学院附属第一医院（下称“浙大一院”）开展肾移植已历经40余年，技术不断发展，截至2023年5月，肾移植手术开展总数超过8000例。研究数据显示，肾移植患者和移植肾的20年生存率分别达到80.3%和54.3%，其长期生存率和生活质量达到国际先进水平。浙大一院肾脏病中心自2016年起开始开展达芬奇机器人辅助下肋缘下腹膜外途径活体供肾取肾术。该手术方式具有精准性高、三维视觉可放大10～15倍和节约人力等优点，能够显著降低创伤并加速康复。截至2024年6月25日，已有535例活体供体采用达芬奇手术。然而，肾移植仍面临诸多挑战，包括围手术期DCD肾移植感染病死率增高、肾移植后肿瘤总体发生率上升以及排斥反应对患者长期生存的影响等，这些问题亟需进一步探索和研究。
为了改善肾移植后的排斥反应，提高患者的长期生存率，陈江华教授及其团队在多个前沿领域展开了深入的研究和临床探索，取得了诸多成果。
1.纳米技术可应用于抗体介导性排斥反应的防治。纳米材料+微流控技术构建他克莫司靶向生发中心运送新体系，可实现到靶细胞内释放的目的。相较于单纯使用他克莫司，可进一步减少一半以上辅助T细胞激活和浆细胞成熟，降低约15%新生IgG和75%新生IgM。构建“甲强龙”纳米载药靶向内皮C4d运送新体系，不仅可以做到无创，还可以体外控制药物释放。与单纯使用甲强龙组比较，可增加约20%移植物内淋巴细胞凋亡，减少约70%循环淋巴细胞凋亡。
2.基于基因工程的“免疫黏附细胞外囊泡”，可预防小鼠肾移植排斥反应。通过外源性FOXP3诱导，获取基因工程化的Treg细胞外囊泡，携带接触型和分泌型免疫调控分子，可通过有效的免疫黏附，实现精准、稳定、持续的移植物靶向药物递送。该方法具备良好的安全性和有效性。安全性方面，细胞及组织相容性优越，生物安全性高，能够有效降低移植后不良反应的风险。有效性方面，该方法显著改善了异体排异反应的动力学，有助于提升移植肾的功能。
3.嵌合工程化的DSA纳米陷阱，可抑制抗体介导的同种异体移植肾损伤。通过肾移植患者队列研究，刻画影响移植肾中远期存活的DSA谱系特征；研发基于Protein A和G基因工程化的“嵌合DSA捕获纳米囊泡陷阱”，可实现跨谱系致病性DSA的有效吸附和清除。纳米陷阱能够减少抗体介导的免疫激活，保护肾单位及其功能。此外，其具有细胞及组织相容性良好，生物安全性高的特点。
4.肾移植术后淋巴重建通过促进移植物抗原呈递介导慢性排斥反应。慢性排斥患者移植肾内淋巴管增生，肾移植慢性排斥反应与淋巴管生成有关，淋巴重建促进移植抗原呈递加重慢性排斥反应，揭示了重建的淋巴管提供肾移植抗原的输送和淋巴细胞激活的途径，为缓解慢性排斥提供了新的治疗策略依据。
5.精准减少HLA错配数，可有效降低移植肾排斥风险。高风险HLA错配残基能够增强T细胞的活化及机制，未来需要更多高风险HLA错配中寻找错配残基影响T细胞功能的普适性规律，建立基于高风险HLA错配结构基础的新型靶向干预策略。
6.巨噬细胞TLR4受体发挥重要的作用。通过小鼠肾移植急性排斥-慢性排斥动态模型研究中发现，巨噬细胞TLR4受体扮演着重要的作用，TLR4特异敲除小鼠模型移植后移植肾急性排斥和纤维化明显减轻。
7.通过检查供体来源游离DNA，能够动态评估移植肾状态和鉴别BKVN和TCMR。此外，DNA甲基化参与移植肾急性排斥的调控。
8.通过人类同种异体肾移植排斥组织免疫生态单细胞图谱研究显示，不同样本、不同排斥类型之间，各细胞占比均存在明显差异。ABMR中大多数细胞互作事件发生在T淋巴细胞和内皮细胞之间，而TCMR中T细胞、髓系细胞和ECSs的通讯更密切。
最后，陈江华教授指出了各种肾脏替代治疗方式长期生存率并不理想的问题，在围绕“如何进一步提高终末期肾病患者长期生存率”的问题中，陈江华教授提出3个要点，一是要突破制约肾脏替代治疗发展的技术难题，二是要建立能发挥各种肾脏替代治疗优势的一体化治疗体系，三是进一步提高中终末期肾病患者的长期生存。同时，他还分享了浙大一院终末期肾病患者一体化治理管理平台，建立了以肾移植为核心的尿毒症一体化治疗体系（图1），显著延长了终末期肾病患者的预期寿命。希望未来对于终末期肾病的临床诊治，可以突破更多的技术瓶颈，以提高患者生存率和生活质量，进一步推动我国肾脏病事业的高质量发展。
图1 浙大一院终末期肾病患者
一体化治疗管理平台
文字：黄瑞
编辑：武多先
审校：武多先
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