东部战区总医院 程震教授
众所周知，原发性肾病综合征的治疗离不开糖皮质激素。糖皮质激素疗效最强，但不良反应最大且难以预测，可能导致股骨头坏死、糖尿病、感染以及出现柯兴貌。
人们一直在探索能否减量激素或无激素治疗肾病综合征，从经验治疗转为根据发病机制的靶向治疗成为研究热点。
膜性肾病（MN）
磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体可以通过预测蛋白尿的水平从而推断MN的病情进展及严重程度。Mentor研究结果发现，利妥昔单抗（RTX）靶向B细胞治疗MN有效率达到60%，但还有40%的患者效果不佳，主要原因为：剂量不足；自身抗药物抗体的产生；肾脏慢性损伤。KDIGO 2021指出当A-PLA2R＜2 RU/ml时，MN才算完全缓解。
图1 RTX治疗MN疗效欠佳的原因
RTX治疗MN的疗效：（1）细胞学反应：给予患者注射治疗后1 d即可达到效果，但持续时间不固定，由于体内蛋白大量丢失，通常治疗效果只能维持3～4月。（2）免疫学反应：致病抗体（主要是PLA2R-Ab）下降；2周左右即可降低约50%左右，但随着B细胞重建，B细胞计数大于1以上即可导致抗体反弹。（3）临床反应：蛋白尿缓解，肾功能改善。Mentor研究中位蛋白尿缓解时间为7个月左右，尿蛋白越多，达到缓解需要的时间越长（3～24个月）。
RTX治疗MN抵抗原因：（1）未能持续抑制致病抗体（主要因素）：①未能达到循环B细胞持续耗竭，导致致病抗体反弹（＞95%）。②循环B细胞持续耗竭，但记忆B细胞、组织中B细胞存在、浆细胞仍产生致病抗体（＜1%）。（2）循环中致病抗体已消失，但存在慢性肾小球损伤：如肾小球滤过屏障未完全修复或局灶节段性肾小球硬化，持续漏出蛋白（无需积极免疫抑制治疗）。
RTX起始剂量和MN缓解率：MN患者接受RTX治疗时，起始剂量的不同会导致第6个月时的有效率存在显著差异。当患者的RTX给药剂量为1 g/m2时第6个月有64%的患者到达缓解，患者的RTX给药剂量为375 mg/m2到第6个月则只有30%的患者到达缓解。
药代动力学研究提示大量蛋白尿时RTX应2～4个月给药1次，且应每3～6个月监测PLA2R抗体和B细胞计数并指导治疗。当RTX无效时可以增加RTX剂量、频率、疗程；更换新一代CD20药物（奥妥珠单抗）；联合其它免疫抑制剂（CTX/FK506/CD38Ab/补体调节剂等）。
奥妥珠单抗治疗膜性肾病的疗效及安全性：奥妥珠单抗治疗MN优于RTX，研究结果显示，给患者给予奥妥珠单抗治疗后1年部分缓解率为93%，完全缓解率为40%。安全性良好，不联合激素使用感染发生率低。
目前，针对MN的无激素治疗方案已经实现。提升MN疗效的关键在于发现并去除致病抗体或病因。采用CD20单药治疗能够有效清除致病抗体，在治疗一年后，肾脏的缓解率可达到60%～90%。且该单药治疗方案在总体上展现出良好的安全性。
肾病综合征
抗nephrin抗体与足细胞肾病关系：足细胞病中，有一组或者一部分是由靶向足细胞的自身抗体导致的自身免疫性疾病。Nephrin是一种位于肾小球足细胞裂孔隔膜的跨膜蛋白，能够构成裂孔隔膜的拉链状筛孔，对维持裂孔隔膜结构的完整性起关键作用。
图2 Nephrin在细胞中的作用
相关研究中成人微小病变型肾病（MCD）患者的抗Nephrin自身抗体阳性率可达44%，未接受免疫抑制治疗的活动性MCD患者中，这一比例可达到69%。未接受免疫制剂治疗的儿童特发性肾病综合征抗Nephrin自身抗体阳性率则高达90%，且抗nephrin抗体滴度随疾病活动变化，证明抗Nephrin自身抗体与MCD的疾病活动度密切相关。
单抗治疗新发MCD和肾病综合征效果：RTX单药诱导治疗用于新发MCD的案例中，显示出7/9的患者治疗有效。对于激素依赖型或频繁复发的肾病综合征患者，奥妥珠单抗也展现出了良好的治疗效果。我们对1例肥胖的新发MCD患者40 mg甲强龙治疗5日后停用激素，给予1g奥妥珠单抗，2周后肾病综合征完全缓解维持至今。对于激素抵抗的原发性肾病综合征（其中4/7例患者既往单用RTX治疗无效），CD38单抗联合CD20单抗治疗后肾病缓解。此外，浙江大学医学院附属儿童医院毛建华教授采用Car-T治疗狼疮患儿10余例、多药耐药（激素+钙调蛋白抑制剂）微小病变2例，均取得成功，肾病综合征患儿尿蛋白转阴。
整理自：CCSN2024
编辑：梁梦秋
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