解放军总医院 陈香美院士
干细胞治疗作为一种新兴的再生医学技术，在肾脏疾病治疗领域展现出巨大的潜力和前景。本文将探讨干细胞及其衍生物在肾脏疾病治疗中的最新进展，并分析其面临的挑战和未来发展方向。
（1）细胞替代疗法：干细胞可以分化为肾脏组织中受损的特定细胞类型，如肾小球、肾小管细胞等，从而替代受损细胞，促进组织修复和功能恢复。（2）促进自愈机制：干细胞能够分泌生长因子、细胞因子等活性分子，激活受损组织的自愈机制，促进细胞再生、增殖和修复，改善肾脏疾病的病理状态。（3）抗炎和免疫调节：干细胞具有抑制炎症反应和调节免疫系统的能力，减轻肾脏疾病的炎症损伤，尤其适用于自身免疫性肾病的治疗。（4）细胞间通讯：干细胞通过细胞间通讯的方式，影响周围细胞的状态，从而对肾脏组织的恢复和治疗产生积极影响。（5）支持新血管生成：干细胞能够促进新血管的生成，为受损肾脏组织提供充足的氧气和养分，有助于组织再生和修复。
近年来，干细胞治疗肾脏疾病取得了许多令人鼓舞的进展，主要体现在以下几个方面：（1）骨髓间充质干细胞（MSCs）治疗糖尿病肾病：研究发现，脂肪来源的MSCs可以减轻糖尿病肾病大鼠的肾功能损伤，减少蛋白尿排泄，并改善足细胞损伤。（2）MSCs治疗急性肾损伤：MSCs能够减轻急性肾损伤模型小鼠的肾小管损伤，并通过活化M2型巨噬细胞和抑制炎症反应来促进组织修复。（3）MSCs的预处理和共移植策略：对MSCs进行预处理或与其他生物材料共移植，可以进一步提高其治疗效果，例如使用IL-17A增强MSCs的免疫调节能力，或使用IGF-1C水凝胶提高MSCs在肾脏内的滞留率。（4）干细胞肾包膜下移植：肾包膜下注射干细胞比肾实质注射更有利于肾功能恢复，并可以结合胶原蛋白等生物材料进一步提高治疗效果。（5）干细胞治疗肾血管疾病：自身脂肪来源的MSCs可以显著增加患肾的肾血流量和肾小球滤过率，并减少炎症生物标志物和血压。（6）干细胞分化形成肾脏类器官：利用诱导性多能干细胞（iPSCs）诱导分化的肾系祖细胞可以构建具有基本肾脏结构的类器官，用于药物筛选、疾病建模和再生医学研究。（7）优化胞外微环境加速人类多能干细胞诱导分化为类肾体：聚丙烯酰胺水凝胶可以模拟体内柔软微环境，加速干细胞分化为类肾体，并生成与人类胎儿肾脏相匹配的肾脏类器官。（8）源自人类诱导多能干细胞(hiPSC)的类肾器官促进急性肾损伤小鼠恢复肾功能：hiPSCs诱导分化的肾祖细胞移植可以改善缺血/再灌注损伤引起的小鼠急性肾损伤，并抑制血尿素氮和血清肌酐水平的升高。（9）肾脏类器官模型探索PKD治疗靶点：利用常染色体显性多囊肾病患者来源的iPSCs诱导PKD肾类器官模型，可以找到消除囊肿形成的基因靶向，并筛选出能够抑制囊肿形成的候选药物。
外泌体作为干细胞分泌的细胞外囊泡，在肾脏疾病治疗中也展现出巨大的潜力。外泌体具有以下优势：（1）抗凋亡：外泌体可以抑制细胞凋亡，保护肾脏细胞免受损伤。（2）细胞增殖：外泌体可以促进细胞增殖，促进肾脏组织修复。（3）血管新生：外泌体可以促进新血管的生成，为受损肾脏组织提供充足的氧气和养分。（4）抗炎：外泌体可以抑制炎症反应，减轻肾脏疾病的炎症损伤。（5）抗纤维化：外泌体可以抑制肾脏纤维化，延缓肾脏疾病的进展。（6）自噬：外泌体可以促进自噬，清除受损细胞和细胞碎片，维持肾脏组织的稳态。
目前，外泌体治疗肾脏疾病的策略主要包括：（1）增强外泌体的靶向性：利用RGD水凝胶等材料增强外泌体对受损肾脏组织的靶向性，提高治疗效果。（2）优化外泌体的递送方式：开发新型递送系统，例如工程化细胞外囊泡，可以将外泌体靶向递送至受损肾脏，并监测肾脏损伤程度。（3）预处理干细胞以提高外泌体疗效：低氧预处理、一氧化氮预处理等可以增强外泌体恢复线粒体稳态和氧化磷酸化能力，提高其治疗急性肾损伤的疗效。
尽管干细胞治疗肾脏疾病取得了许多进展，但仍面临着一些挑战：（1）异体移植的免疫排斥反应：异体干细胞移植后可能发生免疫排斥反应，需要寻找有效的方法来克服。（2）成瘤性的风险：干细胞移植后可能因分化不彻底形成肿瘤，需要完善定向诱导分化方法，并改进筛选纯化技术。（3）干细胞突变：干细胞在体外培养过程中可能发生突变，需要加强质量控制，确保干细胞的安全性。（4）干细胞到治疗靶区的输送方式及效率：需要开发更有效、更安全的干细胞输送方式，提高干细胞到达治疗靶区的效率和存活率。（5）肾组织再生的诱导分化以及调控：需要进一步研究肾组织再生的分子机制，找到定向诱导分化以及调控的关键物质。
为了提高干细胞及其衍生物临床治疗的有效性，未来需要重点研究以下几个方面：（1）提高干细胞治疗效率：通过优化干细胞培养条件、开发新型递送系统等，提高干细胞的存活率、增殖能力和治疗效果。（2）选择合适的外源性干细胞及其衍生物：根据不同的肾脏疾病类型和患者个体差异，选择最合适的干细胞类型和治疗方案。（3）深入研究肾脏发育分子机制：发现定向诱导分化的关键物质，提高干细胞分化成肾脏细胞的效率和纯度。（4）高效启动内源性再生细胞的应答：研究内源性再生细胞的激活机制，开发能够激活内源性再生细胞的治疗方法。（5）高效维持专能干细胞的稳态：研究专能干细胞的稳态维持机制，开发能够维持干细胞稳态的治疗方法。（6）研究干细胞修复再生组织形态和功能的新机制：揭示干细胞修复再生组织形态和功能的新机制，为开发新型治疗方案提供理论依据。（7）建立与人类更接近的大动物模型：建立与人类更接近的大动物模型，例如猴和小型猪模型，评价干细胞治疗的长期疗效和安全性。
干细胞治疗肾脏疾病作为一种新兴的治疗手段，具有巨大的潜力和广阔的应用前景。随着基础研究和临床转化的不断深入，相信干细胞治疗将为肾脏疾病患者带来新的希望，并为肾脏疾病的治疗带来革命性的变革。
来源：CCSN2024每日会讯
编辑：梁梦秋
审核：武多先
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