9月28日，在2024年浙江省医师协会肾脏内科医师大会暨绍兴市医学会肾脏病专业学术年会上，浙江省医师协会肾脏内科医师分会会长、浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授就“急性肾损伤（AKI）后肾纤维化的基础与临床研究进展”讲题，围绕流行病学、病理机制、干预措施3个方面进行了介绍。医路肾康特此整理，以飨读者。
韩飞教授
AKI是指血肌酐水平在7 d内相对于基线水平升高1.5倍，或尿量显著减少至低于0.5 ml/（kg·h）的状态。急性肾脏病（AKD）则是指急性或亚急性肾功能受损和/或功能丧失，这种状态持续7～90 d。而慢性肾脏病（CKD）则是指肾脏结构或功能出现异常，并持续超过3个月的情况。
AKI作为一种高发的临床危重症，在全球范围内每年影响超过1亿人，并导致约1700万人死亡。在我国，综合医院住院患者中AKI的发病率高达2.4%～3.2%，且院内病死率可攀升至12.4%～16.7%。
回顾性队列研究显示，即使AKI患者的肾功能得以恢复，他们在未来十年内肾功能恶化的风险仍显著增加（图1）。
图1
JAMA的一项研究通过综合分析多种因素，成功预测了患者的长期预后以及CKD的发病风险（图2）。
图2
此外，一项前瞻性的队列研究也揭示了AKI与更高的CKD发生发展、心力衰竭发生率以及全因死亡率之间的紧密联系（图3）。
图3
Meta荟萃分析更是明确指出，AKI患者新发或进展至CKD的风险上升了1.67倍，进展至终末期肾病的风险更是激增了3.81倍，同时死亡风险也增加了0.8倍（图4）。
图4
AKI-CKD转化的机制研究。发生AKI后，部分患者会逐步发展为不可逆的CKD直至终末期肾病。整个转化过程中会涉及多个方面，包含损伤应答、不完全修复、细胞交互、器官交互、遗传因素等。
1.损伤应答
TECs作为AKI主要的效应细胞，在AKI过程中会发生代谢重编程、氧化应激、线粒体功能障碍等，促进肾小管细胞损伤，严重的细胞损伤可导致细胞死亡，包括凋亡和调节性死亡（坏死、焦亡、铁死亡等），受损细胞分泌炎症介质，募集炎性细胞导致进一步的肾小管损伤。韩飞教授团队的工作发现，在顺铂诱导AKI模型中，TRPM2通过Ca2+-AKT-mTOR信号通路激活自噬维持肾小管细胞线粒体结构与功能稳定；在急性肾损伤中，STING通过与核受体辅活化因子4（NCOA4）相互作用介导铁蛋白自噬，促进铁死亡介导的肾脏损伤；snoRNA SNORD3A可通过结合STING启动子调控其转录水平，靶向STING调控肾小管上皮细胞铁死亡，调控肾脏损伤和纤维化，有望成为治疗肾脏损伤的潜在靶点。
2.不完全修复
肾小管上皮细胞（TECs）出现异常后，会进入到不完全修复的状态。对其发展状态进行了系列课题研究。韩飞教授团队的工作发现，circPTPN14通过结合FUBP1蛋白的KH3和KH4结构域，促进下游基因MYC的转录，从而进一步增强纤维化基因的转录调控肾小管上皮细胞EMT，促进肾脏纤维化进展。
纤维化生态位的形成：严重或持续的损伤会导致纤维化生态位形成与活化，包含细胞外基质、细胞成分、细胞外囊泡、可溶性因子和代谢物等。韩飞教授团队的工作发现，TECs中miR-874-3p的靶基因为ADAM19，miR-874-3p/ADAM19通过Notch1/CCL2信号通路调控巨噬细胞在肾脏中浸润，从而影响肾脏炎症与纤维化进程。
3.细胞交互
包括肾脏固有细胞间交互、肾脏固有细胞与免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞的交互等。
4.器官交互
急性肾损伤可通过旁分泌、免疫互作、神经调控等机制导致远端器官功能改变，甚至损伤和功能障碍，进而阻碍肾脏恢复，导致进一步的肾脏损伤和死亡，炎症与免疫反应在其中发挥重要作用。
5.遗传因素
不确定潜能的克隆造血的特征是携带特定驱动基因体细胞突变的血细胞的克隆扩增，是AKI严重程度和损伤修复的危险因素，其炎症负荷会显著加剧CKD的炎症状态，加速CKD疾病进展。
1.糖皮质激素
AKI后炎症及成纤维细胞、小管上皮细胞、血管内皮细胞的交互作用在AKI-CKD转化的过程中起着重要的作用，糖皮质激素在此之中具有重要作用。多中心回顾性研究表明，激素治疗组的肌酐需要透析的比例显著低于对照组，肾脏组织学评分两组没有显著差异。
2.RAAS抑制剂
理论上AKI后RAS系统激活，RAAS抑制剂对肾脏具有保护作用。大鼠I/R-AKI模型实验表明，安体舒通治疗有助于改善I/R-AKI后的CKD转化；在造影剂AKI的患者和院内发生AKI患者的回顾性研究中发现，使用肾素-血管紧张素系统阻断剂（RASi）是避免发生AKI/CKD转化的独立保护因素，或与发生终末期肾病无显著关联，但全因死亡率下降。
3.钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂
可降低糖尿病患者及非糖尿病患者肾脏疾病进展和AKI的风险。研究发现，使用SGLT2抑制剂的2型糖尿病AKD患者心肾结局更好、病死率更低；较早重启SGLT2抑制剂治疗患者的病死率显著较低。
4.干预措施进展
肠道菌群：肠-肾之间存在双向的交互作用，肠道菌群的失调和黏膜层的破坏会导致代谢异常和免疫激活，进而促进肾脏损伤。研究发现口服益生菌干酪乳杆菌Zhang可以纠正小鼠肠道微生物失调，减轻肾损伤，并延缓其进展为CKD，且对3～5期CKD患者肾功能的下降有减缓作用。
线粒体：线粒体靶向抗氧化剂、保护剂和其他一些药物能够通过调节线粒体功能来减轻肾脏损伤。韩飞教授团队的工作发现，在UUO小鼠模型中，UMI-77可以激活肾小管上皮细胞的线粒体自噬，减轻TECs凋亡、NF-κB信号激活和间质炎症，以缓解肾纤维化；树突状细胞线粒体障碍在狼疮性肾炎发病中发挥直接作用，线粒体自噬诱导剂UMI-77能有效延缓狼疮性肾炎进展。
纳米递送-精准治疗：伴随纳米医学的发展，纳米药物递送在肾脏疾病中展现出特异性、低不良反应和高效治疗等优势。韩飞教授团队的工作发现，通过没食子酸镓聚乙烯吡咯烷酮纳米粒可以减轻肾小管上皮细胞的铁死亡，改善AKI预后。
未来需要更多的生物标志物，以敏感反映肾脏损伤的类型，同时也需要更多实践探索和临床试验来进一步验证和评估这些标志物的有效性。
文字：杨坤
编辑：武多先
审校：武多先
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