东部战区总医院 刘志红院士
近年来，肾脏病在基础研究、新药研发、新技术开展、前沿领域探索和临床研究等方面取得了显著的进展，极大地提高了肾脏疾病的诊断治疗水平，其成果也在不断地重塑着我们的认知体系和诊疗模式。但面对肾脏病这一威胁人类健康的重大疾病，我们仍需应对很多挑战。（1）肾脏疾病诊断：大多数肾脏疾病起病隐匿，缺乏早期诊断的手段和方法；依据估算肾小球滤过率评估肾功能和对肾脏疾病进行分期，影响因素多，敏感性不高；肾活检术仍是多数肾脏疾病诊断的重要手段，缺乏特异的生物标志物。（2）肾脏疾病治疗：快速涌现的各类生物制剂，细胞治疗为难治性肾脏病的治疗开启了新的路径，但是由于发病机制的靶向性治疗缺乏，如何提供个体化的治疗，仍然困扰着医生和患者；钠-葡萄糖钠共转运蛋白2抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂在心、肾功能保护，延缓疾病进展方面取得了突破性成效，有望有效地改善肾脏疾病患者的远期预后，但它们也只是在延缓原发病造成的器官功能损伤。（3）肾脏疾病治疗模式：肾脏疾病的疾病谱正在发生改变，代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤相关肾脏疾病的发病率在逐年攀升，传统诊疗模式对这类疾病及其重要合并症处置能力有限，多学科诊疗不够普及，临床诊治指南依从度不高；遗传性肾脏疾病开始得到临床医生的关注，但缺乏基因检测，诊断治疗的标准规范。此外，医疗资源不均衡、不充分的矛盾依然存在。这些问题需要我们在不断创新实践中加以解决，临床问题驱动的科学研究是解决真问题的不二路径。下面结合我们自己的工作，介绍遗传性肾脏疾病和狼疮肾炎（LN）研究的进展。
遗传性肾脏疾病研究：目前发现600多种具有肾脏和泌尿系统表型的单基因遗传病，多数为罕见病，见于50%的儿童患者和30%的成年患者。儿童接受肾移植的患者中，有32.2%的患者检出能导致肾脏疾病的致病基因。随着人们对遗传性疾病认识的提高，基因检测技术的普及和开展，肾脏疾病致病基因及相关疾病的数目在快速增加。依据致病基因，发病分子机制和临床表现特点，常见的基因变异导致肾脏疾病，目前可分为以下几类：纤毛病、足细胞病、基底膜病、肾小管病、肾结石症、泌尿系统发育畸形和补体系统异常相关疾病，每类疾病都涉及到多个基因和多种临床表现。我们对其中的Alport综合征进行了较为系统的研究，完成了中国汉族最大系列Alport综合征（555例）基因诊断测序，在检出的COL4A3/A4/A5基因突变中有58.3%为新的变异。在所有的变异中编码区变异占76.4%～87.0%，非编码区变异占9.4%～18.5%，结构变异占3.4%～5.8%。本研究首次揭示了中国Alport综合征患者IV型胶原基因变异谱。在此，再次强调在临床实践中对有下述临床病理特征的患者推荐进行致病基因检测：（1）病因不明的间质性肾炎；血尿和蛋白尿，肾活检病理示肾小球基底膜病变。（2）激素抵抗的FSGS。（3）年龄＜25岁，不明原因的终末期肾病。（4）先天性泌尿系统畸形。（5）肾脏囊性病变。（6）表现为伴肾外表现的综合征和有肾脏病家族史的患者。设立遗传性肾脏疾病专病门诊，遗传咨询门诊，建立健全遗传性肾脏疾病登记管理系统，开展多学科诊断治疗模式，加强专业队伍建设，不断提高遗传性肾脏疾病的诊治水平。
自身免疫性疾病研究：该病影响了全球5%～8%的人口，其致残率高、病死率高、医疗费用高，严重危害人类的健康。系统性红斑狼疮是常见的自身免疫性疾病，肾脏是其最常累及的器官，也是导致终末期肾脏病和患者死亡的重要原因。LN发病机制复杂，遗传因素在其中发挥了重要的作用。随着基因组医学的快速发展，应用二代测序、三代测序、单细胞测序和空间转录组技术以及人工智能预测模型，从基因组层面系统揭示LN发病机制成为可能。我们对LN队列进行了基因组测序分析，检出了39个基因（63个致病突变），通过对这些基因功能研究，发现它们主要聚集在5条效应信号通路上。基于此，我们开展基于效应信号通路的靶向干预治疗，重点观察I型干扰素通路抑制剂巴瑞替尼的疗效，发现携带相关变异基因和同时伴I型干扰素基因异常活化的患者，接受巴瑞替尼治疗能有效缓解疾病活动。上述开创性研究工作为进一步揭示LN发病机制，进行更好的疾病分类，研发更具针对性的靶向治疗和制定更优的个体化诊疗方案提供了依据。
来源：CCSN2024每日会讯
编辑：梁梦秋
审核：武多先
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