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丁酸钠抑制肿瘤相关成纤维细胞介导的组蛋白乳酸化逆转卵巢癌肿瘤细胞干性的机制研究
立项依据
卵巢癌是女性生殖系统中最具侵袭性和致死率的恶性肿瘤之一，其治疗效果受限于肿瘤细胞干性（Cancer Stemness）的存在，这些干性细胞对化疗药物耐受并易于复发。近年来，研究表明肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）通过分泌代谢物和调控表观遗传修饰，显著促进肿瘤细胞干性的维持和增强。
组蛋白乳酸化是一种新型表观遗传修饰，通过调控染色质开放和基因表达，在多种肿瘤中被发现促进癌症干性基因的转录。初步研究表明，CAFs通过分泌乳酸促进卵巢癌细胞的组蛋白乳酸化，增强肿瘤干性基因的表达。然而，这一过程是否可以被有效逆转，以及具体机制尚未明确。
丁酸钠（Sodium Butyrate, NaB）是一种短链脂肪酸，具有抑制肿瘤细胞生长和逆转癌症干性的潜力，其作用机制可能与抑制组蛋白乳酸化有关。本研究拟探讨丁酸钠通过抑制CAFs介导的组蛋白乳酸化逆转卵巢癌肿瘤细胞干性的具体机制，为卵巢癌的治疗提供新策略和理论依据。
科学假说
丁酸钠通过抑制肿瘤相关成纤维细胞分泌乳酸介导的组蛋白乳酸化，降低卵巢癌肿瘤细胞干性基因的表达，从而逆转肿瘤细胞干性并提高化疗敏感性。
研究内容
丁酸钠对卵巢癌细胞干性和组蛋白乳酸化的影响
验证丁酸钠是否能够逆转卵巢癌细胞的干性特征，并降低组蛋白乳酸化水平。
肿瘤相关成纤维细胞在组蛋白乳酸化和肿瘤细胞干性中的作用
探讨CAFs分泌乳酸在调控卵巢癌细胞组蛋白乳酸化及干性基因表达中的作用。
丁酸钠通过抑制组蛋白乳酸化逆转肿瘤干性的分子机制
阐明丁酸钠是否通过抑制乳酸代谢或组蛋白乳酸化相关酶调控肿瘤细胞干性基因的表达。
丁酸钠对卵巢癌体内模型肿瘤干性的影响
验证丁酸钠对异种移植小鼠模型中卵巢癌干性细胞比例和肿瘤生长的抑制效果。
研究方案
1. 体外实验验证丁酸钠作用
卵巢癌干性表型检测
使用卵巢癌细胞系（如SKOV3、A2780），在不同浓度丁酸钠处理下，检测干性标志物（如OCT4、SOX2、NANOG）的mRNA和蛋白表达水平。
评估干性功能，包括球体形成能力和化疗耐药性（如顺铂IC50_{50}50）。
组蛋白乳酸化水平检测
通过质谱分析（LC-MS/MS）和免疫印迹法检测丁酸钠处理前后组蛋白乳酸化水平的变化。
ChIP-qPCR分析乳酸化修饰在干性基因启动子区域的富集。
2. 肿瘤相关成纤维细胞作用研究
CAFs分泌乳酸的调控作用
分离CAFs并检测其乳酸分泌水平，利用乳酸抑制剂（如Oxamate）干预，观察乳酸对卵巢癌细胞干性及组蛋白乳酸化的影响。
通过共培养实验验证CAFs对卵巢癌细胞组蛋白乳酸化及干性的调控作用。
丁酸钠对CAFs-卵巢癌细胞相互作用的影响
在CAFs与卵巢癌细胞共培养体系中加入丁酸钠，检测干性基因表达、乳酸水平和组蛋白乳酸化变化。
3. 机制研究
乳酸代谢及组蛋白乳酸化酶的靶点筛选
检测乳酸代谢相关酶（如LDHA、MCT4）和组蛋白乳酸化酶（如p300）的表达和活性变化。
通过CRISPR/Cas9敲除或siRNA干扰上述靶点，验证其对组蛋白乳酸化及肿瘤干性的作用。
丁酸钠调控乳酸代谢的分子机制
分析丁酸钠是否通过调控乳酸代谢关键酶的表达或活性影响肿瘤细胞乳酸积累和组蛋白乳酸化。
4. 体内实验验证
异种移植模型建立
使用卵巢癌细胞或干性细胞富集群体在裸鼠中构建异种移植模型，观察丁酸钠对肿瘤生长及干性细胞比例的影响。
肿瘤干性及乳酸化修饰检测
通过免疫组化检测干性标志物表达及组蛋白乳酸化水平。
分析丁酸钠是否能够协同化疗药物降低肿瘤复发率并延长生存期。
研究意义
机制探索
揭示丁酸钠通过抑制组蛋白乳酸化逆转卵巢癌细胞干性的分子机制，为表观遗传修饰在肿瘤干性调控中的作用提供新视角。潜在靶点
确定CAFs分泌乳酸或组蛋白乳酸化相关酶作为干预卵巢癌干性的潜在治疗靶点。临床转化
探讨丁酸钠在卵巢癌治疗中的应用潜力，为抗复发治疗和化疗敏感性提升提供理论依据。
通过本研究，期待为卵巢癌的分子机制研究和治疗开发提供新方向，为提高患者的生存率和生活质量做出贡献。
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