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组蛋白乳酸化修饰通过BCL9调控巨噬细胞极化介导HBV相关肝细胞癌免疫逃逸的机制研究
立项依据
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发生与乙型肝炎病毒（HBV）感染密切相关。HBV相关肝细胞癌的一个显著特征是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制状态，其中巨噬细胞的极化和功能重塑起到了关键作用。M2型巨噬细胞通过分泌抗炎因子和促进肿瘤细胞存活与增殖，成为肿瘤免疫逃逸的重要驱动力。然而，M2型极化的分子机制及其在HBV相关HCC免疫逃逸中的具体作用尚未完全阐明。
组蛋白乳酸化是一种新发现的表观遗传修饰，其通过代谢与表观遗传之间的连接调控基因表达。已有研究表明，乳酸作为HCC TME的重要代谢产物，可能通过组蛋白乳酸化调控巨噬细胞极化。同时，BCL9（B-cell lymphoma 9）是一种参与Wnt/β-catenin信号通路的关键共激活因子，已被发现与肿瘤免疫逃逸密切相关，但其在HBV相关HCC巨噬细胞极化及免疫调控中的作用尚未明确。
基于以上背景，本研究拟探索组蛋白乳酸化修饰如何通过调控BCL9表达，影响HBV相关HCC中的巨噬细胞极化及免疫逃逸，为揭示HBV相关HCC的免疫逃逸机制及其干预策略提供理论依据。
科学假说
HBV相关HCC肿瘤微环境中的乳酸通过组蛋白乳酸化修饰上调BCL9表达，驱动巨噬细胞M2型极化，进而介导肝细胞癌的免疫逃逸。
研究内容
HBV相关HCC肿瘤微环境中组蛋白乳酸化的分布及其与BCL9的关联性
分析HBV相关HCC肿瘤微环境中乳酸水平、组蛋白乳酸化修饰分布及其与BCL9表达的相关性。
组蛋白乳酸化调控BCL9在巨噬细胞极化中的作用
探讨组蛋白乳酸化是否通过调控BCL9表达驱动巨噬细胞M2型极化及其分子机制。
巨噬细胞极化通过BCL9介导肝细胞癌免疫逃逸的机制
验证M2型巨噬细胞在HBV相关HCC免疫逃逸中的功能，并探讨BCL9在此过程中的作用。
靶向组蛋白乳酸化-BCL9通路的干预策略研究
探索靶向乳酸代谢或BCL9的干预措施对HBV相关HCC免疫逃逸的抑制效果。
研究方案
1. HBV相关HCC TME中组蛋白乳酸化与BCL9的相关性分析
样本采集与检测：
收集HBV相关HCC患者肿瘤组织与正常肝组织，检测乳酸浓度、组蛋白乳酸化修饰（H3K18la、H3K9la等）的分布情况。
使用免疫组织化学和qRT-PCR分析BCL9的表达水平。
相关性分析：
分析组蛋白乳酸化与BCL9表达及巨噬细胞极化标志物（如CD86、CD163）的相关性。
2. 组蛋白乳酸化调控BCL9在巨噬细胞极化中的机制研究
体外模型构建：
通过培养THP-1来源的巨噬细胞，添加不同浓度乳酸，观察组蛋白乳酸化水平及其对BCL9表达的影响。
机制解析：
通过CRISPR/Cas9敲低BCL9，分析其对乳酸诱导的M2型巨噬细胞标志物（如Arg1、IL-10、CD206）表达的影响。
使用ChIP-qPCR验证组蛋白乳酸化是否通过增强BCL9启动子区域染色质开放性促进其表达。
3. 巨噬细胞极化通过BCL9介导免疫逃逸的功能验证
体外共培养实验：
将M2型极化巨噬细胞与肝癌细胞共培养，检测巨噬细胞对肝癌细胞增殖、侵袭及免疫逃逸能力的影响。
验证通过敲低BCL9或阻断组蛋白乳酸化修饰对巨噬细胞功能的抑制效果。
体内模型验证：
构建HBV相关HCC小鼠模型，通过乳酸抑制剂或BCL9靶向干预，观察巨噬细胞极化及免疫逃逸相关指标的变化。
4. 靶向组蛋白乳酸化-BCL9通路的干预策略
药物筛选与优化：
筛选乳酸代谢抑制剂（如LDH抑制剂）及BCL9靶向抑制剂，评估其对HBV相关HCC肿瘤生长和免疫逃逸的抑制作用。
机制验证：
检测药物处理对组蛋白乳酸化修饰水平、BCL9表达及M2型巨噬细胞比例的影响。
临床相关性验证：
分析HBV相关HCC患者样本中组蛋白乳酸化-BCL9通路的表达水平与临床预后的关系。
预期结果
发现HBV相关HCC中乳酸水平升高显著增强组蛋白乳酸化修饰，并上调BCL9表达。
阐明组蛋白乳酸化通过调控BCL9驱动巨噬细胞M2型极化的分子机制。
验证M2型极化巨噬细胞通过BCL9促进HBV相关HCC免疫逃逸的功能作用。
提供靶向组蛋白乳酸化-BCL9通路的干预策略，抑制HBV相关HCC的免疫逃逸并改善患者预后。
创新点
首次揭示组蛋白乳酸化在HBV相关HCC中的功能
本研究首次系统探讨组蛋白乳酸化在巨噬细胞极化及免疫逃逸中的作用，为表观遗传调控提供新视角。阐明BCL9在巨噬细胞极化中的作用机制
揭示BCL9作为乳酸化调控的关键节点，连接代谢与免疫调控，为免疫逃逸机制研究提供新靶点。探索HBV相关HCC的精准治疗策略
提出靶向组蛋白乳酸化-BCL9通路的干预策略，为HBV相关HCC的治疗提供新思路。
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