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肠道菌群代谢产物乳酸通过调控Miro1乳酸化修饰介导线粒体转移在急性髓系白血病T细胞耗竭中的作用及机制研究
一、立项依据
研究背景及意义
急性髓系白血病（AML）是一种进展迅速的恶性血液肿瘤，其发病机制复杂，现有治疗策略难以显著改善患者预后。近年来，T细胞耗竭被认为是影响AML患者免疫逃逸和疾病进展的重要原因。
肠道菌群及其代谢产物在调控宿主免疫功能中具有重要作用。乳酸作为肠道菌群代谢的关键产物，已被证明能够影响肿瘤微环境和免疫功能，但其具体作用机制尚未完全阐明。
线粒体作为细胞能量代谢和信号调控中心，在T细胞功能调控中至关重要。线粒体转移是维持T细胞活力的重要机制之一，而Miro1蛋白被认为是线粒体转移过程的关键调控分子。
本课题拟探讨乳酸通过调控Miro1乳酸化修饰影响线粒体转移，从而介导T细胞耗竭的具体机制。这一研究将为AML的免疫治疗提供新的理论依据和潜在靶点。
研究现状与问题
目前，肠道菌群代谢产物乳酸在AML中的作用研究较少，特别是在免疫调控方面的作用尚不明确。
T细胞耗竭的分子机制研究逐渐深入，但关于线粒体转移及其调控机制的研究仍然有限，尤其是乳酸在这一过程中是否发挥作用尚需进一步验证。
Miro1作为线粒体转移的核心分子，其乳酸化修饰及其功能调控的研究几乎空白。
研究的创新性与重要性
本课题首次提出乳酸通过调控Miro1乳酸化修饰影响线粒体转移进而介导T细胞耗竭的假说。
探讨肠道菌群代谢产物与AML免疫微环境之间的联系，为基于肠道菌群的干预策略提供新方向。
明确乳酸-Miro1-线粒体转移轴对T细胞功能的调控作用，为AML的免疫治疗提供新靶点。
二、科学假说
假说：肠道菌群代谢产物乳酸通过诱导Miro1乳酸化修饰，促进线粒体转移障碍，导致T细胞耗竭，从而加剧急性髓系白血病的进展。
核心观点：
乳酸是肠道菌群代谢的重要产物，在AML微环境中富集。
Miro1的乳酸化修饰改变其功能，抑制线粒体转移，损害T细胞功能。
乳酸-Miro1-线粒体转移轴是调控AML T细胞耗竭的重要机制。
三、研究内容
乳酸在AML患者免疫微环境中的变化及其对T细胞耗竭的影响
通过患者样本分析乳酸水平与T细胞耗竭标志物的相关性。
体外培养体系中研究乳酸对T细胞增殖、活性和耗竭的影响。
Miro1乳酸化修饰在AML中调控线粒体转移的机制研究
明确乳酸诱导Miro1乳酸化修饰的分子机制。
通过基因编辑技术研究乳酸化修饰对Miro1功能及线粒体转移的影响。
乳酸-Miro1-线粒体转移轴对T细胞功能的调控及其在AML中的作用
建立AML小鼠模型，评估乳酸-Miro1轴对T细胞耗竭及疾病进展的影响。
干预乳酸-Miro1轴的靶向治疗潜力评估。
四、研究方案
样本采集与分析
收集AML患者外周血和骨髓样本，检测乳酸水平、T细胞耗竭相关分子（PD-1、CTLA-4等）的表达。
应用多组学技术（如代谢组学、蛋白质组学）分析乳酸与免疫微环境的相关性。
体外实验验证
利用乳酸处理T细胞，观察其增殖能力、活性及耗竭状态变化。
使用免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析鉴定Miro1乳酸化修饰位点。
基因功能研究
构建Miro1乳酸化修饰位点突变体，探讨乳酸化修饰对Miro1功能的影响。
利用线粒体示踪技术观察乳酸处理下T细胞内线粒体转移的动态变化。
体内模型构建
建立AML小鼠模型，通过给予高乳酸饮食或乳酸抑制剂干预，研究乳酸对T细胞功能及AML进展的影响。
使用CRISPR/Cas9技术敲除或过表达Miro1，验证其在乳酸调控中的核心作用。
靶向干预研究
设计针对Miro1乳酸化修饰的靶向分子，评价其对T细胞功能及AML病情的改善效果。
探讨肠道菌群调控策略对乳酸水平及T细胞耗竭的间接影响。
总结
本课题拟系统阐明肠道菌群代谢产物乳酸通过调控Miro1乳酸化修饰影响线粒体转移，从而介导T细胞耗竭的分子机制。通过这一研究，有望揭示AML免疫微环境的新机制，为改善AML治疗提供新策略和靶点。
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