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Hadhb通过乳酸化修饰影响脂肪酸代谢以调控心力衰竭的机制研究
立项依据
心力衰竭（Heart Failure, HF）是全球范围内高发的心血管疾病，其主要特征是心肌能量代谢紊乱，特别是脂肪酸代谢异常对心肌功能的维持和疾病进展具有重要影响。Hadhb（Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Beta）是线粒体β-氧化过程中的关键酶，直接参与脂肪酸代谢，并维持心肌能量供应。然而，Hadhb功能异常常导致脂肪酸代谢障碍及心肌能量不足，加速HF的病理过程。
乳酸作为心肌代谢的关键产物，不仅参与能量代谢，还被发现通过乳酸化修饰调控多种代谢关键酶的活性。初步研究显示，Hadhb可能通过乳酸化修饰影响其酶活性和脂肪酸代谢功能，从而参与HF的进展。然而，目前关于Hadhb乳酸化修饰及其在脂肪酸代谢和HF中的作用机制尚不清楚。
本研究旨在探讨Hadhb通过乳酸化修饰影响脂肪酸代谢调控心力衰竭的具体作用及分子机制，为揭示心力衰竭的代谢调控机制和寻找新的治疗靶点提供理论依据。
科学假说
Hadhb的乳酸化修饰通过调控其酶活性，影响心肌脂肪酸代谢，导致能量代谢紊乱，从而加速心力衰竭的发生与发展。
研究内容
Hadhb乳酸化修饰在HF中的特征与功能
分析Hadhb乳酸化修饰在正常与HF心肌中的动态变化，验证其对脂肪酸代谢的影响。
乳酸化修饰对Hadhb活性及功能的调控作用
探讨乳酸化修饰如何通过调控Hadhb活性，改变脂肪酸β-氧化效率。
Hadhb乳酸化修饰对HF的机制性作用
研究Hadhb乳酸化修饰如何通过影响脂肪酸代谢参与心肌能量供应紊乱及HF的病理进展。
体内外验证Hadhb乳酸化修饰作为HF潜在治疗靶点
验证通过干预Hadhb乳酸化修饰对脂肪酸代谢和HF进展的影响。
研究方案
1. Hadhb乳酸化修饰检测与功能验证
实验设计
在压力过负荷诱导的HF模型（如主动脉缩窄术，TAC）和心肌缺血再灌注模型中，通过免疫共沉淀（IP）结合液相色谱质谱（LC-MS/MS），鉴定Hadhb的乳酸化修饰位点。
检测正常与HF心肌中Hadhb乳酸化修饰水平，并结合Western blot验证其在HF中的动态变化。
功能研究
构建乳酸化位点突变体（如将赖氨酸突变为非修饰性残基），研究乳酸化修饰对Hadhb酶活性及脂肪酸氧化的影响。
通过Hadhb敲低或过表达技术，验证其对心肌细胞功能（如脂肪酸代谢、ATP生成、氧化应激水平）的调控作用。
2. 乳酸化修饰调控Hadhb的分子机制
机制分析
通过蛋白质-蛋白质互作研究（如免疫共沉淀和质谱分析），筛选Hadhb乳酸化修饰相关的调控酶（如乳酸脱氢酶LDH、乳酸化修饰酶）。
分析Hadhb乳酸化修饰对下游脂肪酸代谢通路关键分子（如CPT1、ACADVL）的影响。
生物信息学分析
整合代谢组学与蛋白质组学数据，解析Hadhb乳酸化修饰在脂肪酸代谢网络中的作用。
3. 体内功能验证
动物模型验证
构建Hadhb乳酸化位点特异性敲除小鼠模型，评估其在压力过负荷诱导的HF中的心功能变化。
检测Hadhb乳酸化修饰对脂肪酸代谢及心肌能量供应的影响，包括线粒体β-氧化速率、ATP生成和脂毒性积累。
药理学干预
采用乳酸化修饰激动剂或抑制剂，观察其对HF心功能和心肌脂肪酸代谢的调控作用。
4. 临床样本分析
临床相关性
收集HF患者与健康对照的心肌样本，检测Hadhb乳酸化修饰水平及其与脂肪酸代谢关键分子的相关性。
验证Hadhb乳酸化修饰与HF严重程度和预后的关系。
创新点
揭示乳酸化修饰的新功能
首次研究乳酸化修饰如何通过调控Hadhb活性影响心肌脂肪酸代谢及HF进展。解析代谢-表观遗传耦合机制
揭示乳酸作为代谢信号如何通过组蛋白外修饰调控心肌脂肪酸代谢，为代谢与疾病关系提供新视角。探索治疗靶点
Hadhb乳酸化修饰的研究为HF的精准治疗提供了新靶点和潜在干预策略。
预期结果
鉴定Hadhb乳酸化修饰的关键位点，并揭示其在HF心肌中的动态变化。
证明乳酸化修饰通过调控Hadhb活性改变脂肪酸代谢效率的机制。
验证Hadhb乳酸化修饰异常对HF发生发展的作用。
提供Hadhb乳酸化修饰作为HF治疗新靶点的证据。
应用前景
本研究将为HF的代谢调控机制提供理论基础，并可能开发出以乳酸化修饰为靶点的治疗策略，从而改善心衰患者的预后，提高其生活质量。
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