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VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNome重编程诱导CAF促癌表型的机制研究
立项依据
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在肿瘤的发生和发展中起关键作用，其中癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等过程，显著影响肿瘤进展。外泌体作为细胞间通讯的重要媒介，通过传递非编码RNA（特别是miRNA），重塑TME，诱导CAF促癌表型。然而，CAF促癌表型形成的分子机制及其与外泌体miRNA组（miRNome）的关系尚未完全明确。
维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）是一种核受体转录因子，在调控细胞代谢、免疫及基因表达中具有重要作用。乳酸化修饰是一种新型表观遗传修饰，已被证明能够通过调节蛋白质功能与稳定性，参与代谢与基因表达的调控。初步研究表明，乳酸化修饰可能通过调节VDR的功能，影响外泌体miRNome的重编程，进而介导CAF促癌表型的形成。
本研究拟从乳酸化修饰调控VDR功能的角度，探讨其对外泌体miRNA组重编程及CAF促癌表型的影响，为肿瘤治疗提供新的靶点和理论依据。
科学假说
VDR乳酸化修饰通过调控外泌体miRNome的重编程，诱导CAF促癌表型形成，从而推动肿瘤微环境中癌症的进展。
研究内容
VDR乳酸化修饰在CAF中的表达及功能
阐明VDR乳酸化修饰在CAF及其外泌体中的动态变化。
验证VDR乳酸化修饰对CAF促癌表型的影响。
VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNome重编程
分析VDR乳酸化修饰对外泌体miRNA组表达谱的调控作用。
探讨VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNA组的分子机制。
外泌体miRNome对CAF促癌表型的作用
阐明外泌体miRNA在CAF促进肿瘤增殖、侵袭和转移中的功能。
体内外验证VDR乳酸化修饰-外泌体miRNome-CAF促癌表型轴的作用
验证VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNA组重编程对CAF促癌表型的调控机制。
研究方案
VDR乳酸化修饰的表达检测
利用免疫共沉淀（IP）结合质谱技术，鉴定CAF中VDR的乳酸化修饰位点。
检测不同肿瘤组织与正常组织中CAF的VDR乳酸化水平，分析其与肿瘤分期和预后的相关性。
VDR乳酸化修饰对CAF促癌表型的影响
构建乳酸化修饰位点突变的VDR质粒（乳酸化模拟和阻断），转染CAF细胞，观察其对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。
检测CAF分泌的促癌因子（如TGF-β、IL-6）的水平变化。
VDR乳酸化修饰调控外泌体miRNA组的机制
利用高通量测序技术（RNA-seq）分析VDR乳酸化修饰干预前后外泌体miRNA组的差异表达谱。
验证关键外泌体miRNA的表达与功能，探讨其靶基因及信号通路。
外泌体miRNA对肿瘤细胞的作用
将VDR乳酸化修饰干预后的CAF外泌体加入肿瘤细胞培养基，检测肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的变化。
利用miRNA模拟物和抑制剂进一步验证关键miRNA在肿瘤细胞中的功能。
体内验证
构建CAF特异性过表达或敲低VDR的小鼠模型，观察肿瘤生长和转移的变化。
提取体内外泌体，检测miRNA表达及其对肿瘤细胞的作用。
临床样本相关性分析
收集CAF富集的肿瘤组织样本，检测VDR乳酸化水平及外泌体miRNA组，分析其与肿瘤分期和患者预后的相关性。
创新点
探索乳酸化修饰在CAF中的新功能
本研究首次系统探讨VDR乳酸化修饰在调控CAF表型及肿瘤微环境中的作用。揭示外泌体miRNome重编程的调控机制
阐明VDR乳酸化修饰通过外泌体miRNA组重编程影响CAF促癌表型的分子机制，为肿瘤表观遗传调控研究提供新视角。提供潜在靶向治疗策略
提出VDR乳酸化修饰-外泌体miRNome-CAF表型轴的新理论，为开发针对肿瘤微环境的治疗策略提供基础。
预期结果
明确VDR乳酸化修饰在CAF中的表达动态及其对外泌体miRNA组的调控作用。
阐明VDR乳酸化修饰通过外泌体miRNA重编程调控CAF促癌表型的分子机制。
验证VDR乳酸化修饰-外泌体miRNA-CAF表型轴对肿瘤进展的作用。
提供VDR乳酸化修饰及外泌体miRNA组作为潜在治疗靶点的基础数据。
应用前景
本研究将为肿瘤微环境调控机制的深入研究提供新视角，揭示乳酸化修饰在肿瘤中的新功能。VDR乳酸化修饰及外泌体miRNA组有望成为肿瘤诊断和治疗的新型分子靶点，为精准医学的发展提供理论支持。
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