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组蛋白乳酸化激活ac4C乙酰化促进葡萄膜黑色素瘤发展的作用机制研究
立项依据
葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是成人眼内恶性肿瘤中最常见的一种，其侵袭性强、转移率高，目前尚无有效治疗方法。近年来，表观遗传修饰在UM发生发展中的作用逐渐受到关注，其中组蛋白修饰和RNA修饰作为关键调控手段，对基因表达和细胞功能的调控具有重要意义。
组蛋白乳酸化是一种新型表观遗传修饰，被发现通过代谢-表观遗传耦合机制调控肿瘤相关基因的表达。另一方面，RNA乙酰化修饰（如N4-乙酰胞苷酸修饰，ac4C）是一种可逆的表观遗传RNA修饰，通过影响RNA的稳定性和翻译效率，参与癌症的发生发展。然而，目前关于组蛋白乳酸化是否通过激活RNA ac4C修饰促进UM发展的机制尚未被研究。
已有研究提示，UM肿瘤细胞可能利用代谢相关表观遗传修饰，如乳酸化和RNA乙酰化，调控肿瘤促进基因的表达，从而增强其侵袭和转移能力。揭示组蛋白乳酸化与ac4C修饰之间的联系，将为理解UM的分子机制提供新的视角，也可能为UM的治疗提供新的靶点。
科学假说
组蛋白乳酸化通过激活RNA ac4C乙酰化修饰，调控关键肿瘤基因的表达，促进葡萄膜黑色素瘤的发生与发展。
研究内容
UM中组蛋白乳酸化和ac4C修饰水平的分析
检测UM组织和细胞中组蛋白乳酸化和ac4C修饰的动态变化及其与患者预后的相关性。
组蛋白乳酸化对ac4C修饰的调控作用
探讨组蛋白乳酸化是否通过调控RNA修饰酶（如NAT10）活性影响ac4C修饰水平。
组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴对UM发展的作用
验证该调控轴对UM细胞增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为的影响。
组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴的分子机制
分析关键肿瘤基因在组蛋白乳酸化-ac4C修饰调控下的表达变化及其在UM发展中的功能。
研究方案
1. UM组织样本和细胞模型的组蛋白乳酸化与ac4C修饰分析
样本来源：收集UM患者的肿瘤组织及正常葡萄膜组织，通过qRT-PCR、Western blot和免疫荧光检测组蛋白乳酸化（如H3K18la）和RNA ac4C修饰水平。
相关性分析：结合临床信息，分析组蛋白乳酸化与ac4C修饰水平及患者肿瘤分期、转移情况的相关性。
2. 组蛋白乳酸化对ac4C修饰的调控作用
体外实验：利用UM细胞株（如92.1、MEL270），通过过表达或敲低乳酸化修饰酶（如P300）和RNA乙酰化修饰酶（如NAT10），检测组蛋白乳酸化与ac4C修饰的关联。
功能验证：通过ChIP-qPCR和RNA免疫共沉淀技术（RIP），验证组蛋白乳酸化是否通过调控NAT10基因表达或酶活性影响ac4C水平。
3. 组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴对UM发展的作用
细胞增殖与侵袭检测：通过CCK-8、Transwell和克隆形成实验评估组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴对UM细胞增殖、迁移和侵袭的影响。
小鼠模型验证：构建UM细胞裸鼠皮下移植模型，观察组蛋白乳酸化和ac4C修饰的干预对肿瘤生长和转移的影响。
4. 分子机制解析
转录组分析：通过RNA-seq分析组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴调控的差异基因及信号通路，筛选UM发展的关键靶点。
特异性验证：利用功能实验验证靶基因（如MET、BCL2L1）的调控作用及其在UM发展中的功能。
预期创新点
揭示组蛋白乳酸化与ac4C修饰的耦合作用
首次探讨组蛋白乳酸化与RNA ac4C修饰之间的联系，揭示其在UM发展中的分子机制。明确代谢相关表观遗传修饰在UM中的作用
阐明乳酸介导的表观遗传调控在UM发生发展中的新机制，为UM的代谢表观遗传研究提供新思路。提供新的治疗靶点
以组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴为潜在靶点，探索UM治疗的新策略。
预期结果
发现UM患者中组蛋白乳酸化和ac4C修饰水平显著升高，并与患者预后相关。
阐明组蛋白乳酸化通过调控NAT10活性促进ac4C修饰的分子机制。
验证组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴对UM细胞恶性行为及肿瘤进展的调控作用。
提供具有临床相关性的潜在靶点，为UM的治疗开发新策略。
应用前景
本研究将为理解UM发展的表观遗传机制提供新视角，并探索组蛋白乳酸化-ac4C修饰轴作为UM治疗的新靶点，为开发靶向表观遗传修饰的UM治疗策略提供理论依据和实验支持。
