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线粒体相关内质网膜介导的线粒体钙摄取在心衰心肌脂代谢障碍中的作用和机制研究
立项依据
心力衰竭（Heart Failure, HF）是多种心血管疾病的终末阶段，其发病机制复杂，与心肌能量代谢障碍密切相关。近年来的研究表明，心肌细胞的脂代谢障碍是心衰的重要特征之一，表现为脂肪酸摄取、氧化和储存的异常，导致代谢产能不足和脂毒性积累。
线粒体相关内质网膜（Mitochondria-Associated Endoplasmic Reticulum Membranes, MAMs）是线粒体与内质网之间的功能界面，调控钙离子（Ca2+^{2+}2+）的交换和信号转导，直接参与线粒体功能调控。MAMs介导的线粒体钙摄取通过影响线粒体代谢酶的活性，调控脂肪酸氧化及能量代谢，在心肌代谢稳态中起关键作用。然而，MAMs在心衰心肌脂代谢障碍中的具体作用及机制尚未明确。
本研究拟探讨MAMs介导的线粒体钙摄取在心衰心肌脂代谢障碍中的作用及分子机制，揭示MAMs在心衰发生发展中的关键功能，为心衰的代谢调控治疗提供理论依据和潜在靶点。
研究内容
心衰条件下MAMs结构和功能变化
分析心衰模型中MAMs的结构特性、钙摄取功能及其对线粒体功能的影响。
MAMs介导的线粒体钙摄取对心肌脂代谢的调控作用
探讨MAMs调控线粒体钙摄取对脂肪酸摄取、氧化和储存的具体影响。
MAMs-线粒体钙通路相关分子机制
分析关键钙通路蛋白（如IP3R、VDAC、MCU）在心衰中的表达与功能变化。
验证这些蛋白调控心肌脂代谢的具体分子机制。
体内外验证MAMs介导的线粒体钙摄取在心衰中的作用
通过遗传和药理学手段调控MAMs相关蛋白，验证其对心衰心肌脂代谢障碍的改善作用。
研究方案
心衰模型构建与MAMs功能检测
使用压力过负荷诱导的小鼠心衰模型（如横主动脉缩窄，TAC），观察MAMs相关钙通路蛋白（IP3R、VDAC、MCU）的表达水平和线粒体钙摄取功能。
利用透射电子显微镜（TEM）观察心肌细胞中MAMs结构的变化。
体外功能研究
构建心肌细胞的氧化应激模型或钙稳态紊乱模型（如通过过载钙信号刺激或IP3R激动剂处理），研究MAMs介导的钙摄取对线粒体功能和脂代谢的影响。
检测线粒体膜电位、脂肪酸氧化相关酶（如CPT1、ACADVL）活性及线粒体功能标志物（如ATP生成、氧化磷酸化）。
MAMs-钙通路相关蛋白功能解析
通过CRISPR/Cas9敲除或过表达MAMs相关蛋白（如IP3R、VDAC、MCU），分析其对线粒体钙摄取和脂代谢调控的具体作用。
检测脂肪酸摄取（CD36表达）、脂滴形成（PLIN2水平）及脂毒性相关指标（如氧化应激和细胞凋亡）。
体内实验验证
构建特异性敲除或过表达MAMs相关蛋白的小鼠模型，评估其在心衰中的作用。
使用线粒体钙摄取抑制剂（如Ru360）或MAMs功能调节剂，观察对心肌脂代谢障碍和心功能的改善效果。
机制解析与临床相关性验证
结合蛋白质组学和代谢组学分析，筛选MAMs介导的线粒体钙摄取调控脂代谢的关键分子。
收集心衰患者心肌组织样本，检测MAMs相关蛋白及脂代谢通路关键分子的表达水平，验证其临床相关性。
创新点
揭示MAMs在心衰中的关键作用
本研究首次系统探讨MAMs在心衰心肌脂代谢障碍中的作用，揭示其在代谢调控中的新功能。明确MAMs-线粒体钙摄取调控脂代谢的机制
阐明MAMs通过钙通路调控心肌线粒体脂代谢的分子机制，为线粒体钙代谢研究提供新方向。提供潜在靶点和治疗策略
以MAMs相关蛋白为潜在靶点，探索其在心衰治疗中的应用前景，为代谢调控治疗提供新策略。
预期结果
发现心衰模型中MAMs结构和功能的显著变化，并验证其与线粒体钙摄取及脂代谢障碍的相关性。
阐明MAMs-线粒体钙通路调控脂肪酸氧化、储存及脂毒性的具体机制。
通过体内外研究验证MAMs功能调控对心衰心肌脂代谢障碍的改善作用。
提供具有临床相关性的MAMs调控靶点，为心衰代谢治疗研究奠定基础。
应用前景
本研究将揭示心衰代谢异常的重要调控机制，为心肌代谢重塑提供新的治疗靶点。通过调控MAMs功能，可能开发出针对心肌脂代谢障碍的新型治疗策略，改善心衰患者的预后，提高其生活质量。
