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去线性泛素化酶OTULIN激活MEK-ERK信号通路促进胃癌恶性增殖的机制研究
立项依据
胃癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤，其发病机制复杂且多样。近年来的研究表明，去线性泛素化酶OTULIN不仅在维持细胞稳态中发挥关键作用，同时在多种癌症的发生与发展中扮演重要角色。然而，OTULIN在胃癌中的具体作用及其相关分子机制尚未被系统阐明。
MEK-ERK信号通路是调控细胞增殖、分化和存活的重要途径，其异常激活常见于多种恶性肿瘤。初步研究显示，OTULIN可能通过调控泛素化修饰，激活MEK-ERK信号通路，从而促进胃癌细胞的恶性增殖。这一假设的验证不仅有助于深入理解胃癌的分子机制，还可能为胃癌的治疗提供新的靶点。
基于现有文献和初步实验结果，本研究拟从分子、细胞和动物模型多层面探讨OTULIN通过激活MEK-ERK信号通路促进胃癌恶性增殖的具体机制，为胃癌的诊疗策略提供理论依据和实验基础。
研究内容
OTULIN在胃癌组织中的表达及临床相关性分析
检测胃癌组织与癌旁组织中OTULIN的表达水平，并分析其与胃癌患者临床病理特征（如肿瘤分期、分化程度、预后）的关系。
OTULIN对胃癌细胞增殖和MEK-ERK信号通路的影响
通过基因敲降或过表达技术，研究OTULIN对胃癌细胞增殖能力的影响。
检测OTULIN调控下MEK-ERK信号通路的活性变化及相关分子标志物的表达。
OTULIN调控MEK-ERK信号通路的分子机制
分析OTULIN是否通过泛素化修饰作用调控MEK-ERK信号通路核心分子（如Raf、MEK、ERK）。
结合免疫共沉淀、蛋白质组学分析等技术，筛选OTULIN作用的关键靶点及调控网络。
体内验证OTULIN促进胃癌恶性增殖的机制
构建胃癌异种移植模型，评估OTULIN对肿瘤生长及MEK-ERK信号通路的影响。
探讨通过抑制OTULIN或MEK-ERK信号通路对胃癌生长的抑制效果。
研究方案
样本采集与表达分析
收集胃癌患者手术切除的癌组织及相应的癌旁组织样本，利用qRT-PCR、Western blot和免疫组化技术检测OTULIN的表达水平，分析其与临床病理特征的相关性。
体外细胞功能实验
利用小干扰RNA（siRNA）或CRISPR/Cas9系统敲低OTULIN，观察其对胃癌细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响。
通过磷酸化蛋白检测（如p-MEK、p-ERK），分析OTULIN对MEK-ERK信号通路的调控作用。
分子机制探究
使用免疫共沉淀和泛素化检测技术，验证OTULIN对MEK-ERK信号通路核心分子的泛素化修饰作用。
结合质谱分析，筛选OTULIN潜在结合蛋白和作用靶点，利用体外功能实验进一步验证其在胃癌中的功能。
动物模型验证
构建稳定敲低或过表达OTULIN的胃癌细胞株，建立裸鼠皮下异种移植模型，评估OTULIN对肿瘤生长的影响。
采用信号通路特异性抑制剂或靶向药物（如MEK抑制剂），验证MEK-ERK信号通路在OTULIN介导的胃癌增殖中的作用。
数据分析与模型构建
整合多层次实验数据，构建OTULIN-泛素化-MEK-ERK信号通路调控网络，揭示其在胃癌恶性增殖中的作用模式。
通过上述研究，明确OTULIN通过激活MEK-ERK信号通路促进胃癌恶性增殖的具体机制，为胃癌的治疗提供新的分子靶点。
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