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论文ID
题目：Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年9月4日
通讯作者单位：伦敦帝国理工学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z
主要内容：
是什么导致了免疫系统中的性别差异？研究性别肯定疗法如何影响跨性别男人免疫细胞的分子谱，揭示了激素如何支撑免疫反应。
免疫系统受性别影响的观点成为头条新闻，因为男性的 COVID-19 死亡率明显高于女性，激发了研究人员了解免疫细胞性别差异的起源和后果的愿望。作者阐明激素对免疫系统这种差异的贡献。作者报告说，在跨性别男人的性别肯定激素治疗 （GAHT） 期间施用一种睾丸激素类似物的分子会迅速导致免疫反应的持续改变，向顺式男性通常观察到的反应方向改变，而不是顺性别女性的典型反应。
免疫系统对每个生物都是必不可少的，可以抵御一个充满寄生虫、病原体和瘟疫的敌对世界。令人眼花缭乱的免疫细胞阵列创造了一个连贯而有效的防御系统;这些细胞还参与组织重塑和维持健康现状。一个关键问题是性染色体（一个人是否有 XX 或 XY 染色体）和性腺激素（类固醇分子，如生殖组织产生的雄激素、雌激素和孕激素）对免疫反应性别差异的相对贡献。与男性相比，女性往往对免疫系统的先天性和适应性分支产生更强烈的免疫反应，尤其是在对病毒感染的反应方面。
当 TLR7 等受体检测到病毒时，女性通常会产生更多称为 I 型干扰素的蛋白质。TLR7 从 X 染色体表达，在 Y 染色体上没有等价物。重要的是，在有两条 X 染色体的人中，虽然其中一条 X 染色体上的大多数基因没有表达，但 TLR7 基因在失活的 X 染色体上并没有沉默，导致 TLR7 的剂量翻倍。
因此，当在女性血液中检测到病毒时，表达 TLR7 的免疫细胞通常比男性产生的这些细胞产生更多的干扰素（图 1a）。长期以来，人们一直推测，这就是女性自身免疫性疾病狼疮（系统性红斑狼疮）发病率比男性高 9 倍的原因。然而，大多数 XX 个体都有卵巢，因此荷尔蒙水平高雌激素和低雄激素（如睾酮），这就提出了一个问题，即他们的高干扰素产生是由他们的性染色体还是他们的激素水平引起的。在跨性别男人（出生时被分配为女性）中实施 GAHT 提供了一个独特的机会来解决这个问题，通过探索雄激素对 XX 个体治疗前后对提高其雄激素水平的影响。
Lakshmikanth 及其同事在 GAHT 发作前，以及睾酮类似物治疗后三个月和一年时，对 23 名跨性别男人的免疫系统进行了分析。作者观察到，在雄激素治疗后的几个月内，个体的免疫系统谱向顺式男性中通常观察到的谱发生了深刻的变化，并且这种反应维持了至少一年。GAHT 增加了所有 23 名研究参与者的循环睾酮并降低了雌激素水平，并降低了基线和病毒触发的干扰素介导的防御反应。在培养皿中用雄激素处理的顺式女性的细胞样本中观察到相同类型的结果，证实了这种影响是由于雄激素受体的激活而不是雌激素的缺乏。
这种雄激素介导的干扰素反应抑制不是由于免疫细胞中编码 TLR7 的基因表达的直接变化，也不是由于编码与 TLR7 密切相关的受体（称为 TLR8）的基因表达的变化。相反，这种变化是通过同时上调干扰素产生的负调制剂 （SOCS3） 和下调干扰素产生的正调节剂 （IRF7） 而发生的（图 1b）。这表明激素是干扰素产生的主要调节因子，但不排除性染色体的潜在贡献，尤其是在性腺激素水平较低或不存在的生命时期。
随着 GAHT 后干扰素信号传导的抑制，另一类称为 TNF 的免疫信号分子和受体 SLAMF7 一起增加。顺式男性的 TNF 表达高于顺式女性。类固醇的作用再次通过二级信号分子（如 SLAMF7）间接发生。从本质上讲，观察到了交叉调节：激素治疗的结果，跨性别男人在称为浆细胞样树突状细胞的免疫细胞中减少了 I 型干扰素信号，而被称为单核细胞的免疫细胞对 TNF 的反应增加了。这两种细胞类型都在先天防御中发挥作用并在血液中循环。这些发现具有广泛的相关性，对顺式和跨性别免疫健康、男性和女性的疫苗有效性差异、男性因传染病而造成的死亡率高于女性、女性自身免疫性疾病的发病率远高于男性以及绝经后免疫特征的变化。
Lakshmikanth 及其同事研究的一个主要优势是他们随着时间的推移（纵向研究）评估雄激素治疗前治疗，然后为所有参与者应用相似的剂量和激素制剂。大多数关于激素对人类影响的研究都受到类固醇给药或测量的途径、成分、剂量和时间变化的困扰。体内的许多性别差异是在胎儿发育期间和青春期由类固醇编程的。在青春期，出生时被指定为男性的人会从睾丸中接触到高水平的雄激素，而当出生时被指定为女性的人进入青春期时，他们的卵巢开始产生波动水平的雌激素和黄体酮。
所有研究参与者在完成青春期后开始 GAHT 作为他们出生时分配的性别，这表明给予成人的睾丸激素足以重新编程免疫系统。然而，在缺乏对跨性别女人使用基于雌激素的GAHT的类似研究的情况下，不可能排除发育性雄激素（产前雄激素激增或青春期增加）的潜在编程效应。无论如何，雄激素治疗对整个免疫系统的干扰素和 TNF 信号级联反应的相反影响为男性狼疮和其他自身免疫性疾病的发病率大大降低提供了一个合理的解释。GAHT 是否能防止跨性别男人的自身免疫，还是使他们面临更高的传染病有害后果的风险，还有待观察，但其对跨性别者健康的影响值得进一步关注。
目前尚不清楚为什么免疫系统谱受到雄激素的如此深刻的调节，特别是考虑到传染病导致男性死亡风险增加。考虑到这个成本，大概有一些抵消的好处。
源自免疫细胞的 TNF 是已知的肌肉生长和修复促进剂，使雄性生殖优势依赖于较大体型和力量的物种中的雄性受益。相反，哺乳动物女性的生殖优势需要复杂的能力，以避免在免疫上排斥内部妊娠的胎儿，同时保持对外来病原体的强大免疫反应，并且在感染发生时避免将疾病传播给胎儿。干扰素特别适合这些生殖优势角色，因此可能总是在育龄女性中准备就绪。荷尔蒙疗法通过紧密编排的、多细胞、多信号的分子级联如此有效地转换了这一概况，这一事实揭示了针对寄生虫、病原体和瘟疫世界的治疗预防和干预潜力的新前景。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07789-z
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