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组蛋白乳酸化修饰H3K18la在KRAS突变型结直肠癌中的作用及机制研究
立项依据
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其中KRAS突变是其关键驱动基因突变类型，占CRC病例的30%-40%。KRAS突变型CRC表现出高度侵袭性和对治疗的耐药性。然而，目前针对KRAS突变型CRC的治疗手段有限，迫切需要探索其发病机制和潜在靶点。
组蛋白乳酸化修饰是一种新型的翻译后修饰，能够通过调控染色质开放状态和基因表达，与癌症的代谢紊乱密切相关。初步研究显示，KRAS突变驱动的代谢重编程可能通过上调乳酸生成，促进组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）的富集，从而影响下游基因表达并参与癌症进展。然而，目前关于组蛋白H3K18la在KRAS突变型CRC中的具体功能及其分子机制尚未明确。
基于上述背景，本研究拟聚焦H3K18la修饰在KRAS突变型CRC中的作用，解析其调控机制及功能，为KRAS突变型CRC的分子机制研究和治疗提供新思路。
科学假说
KRAS突变通过代谢重编程增加乳酸生成，促进组蛋白H3K18la修饰的富集，从而调控关键致癌基因的表达，增强结直肠癌细胞的侵袭性和治疗耐药性。
研究内容
H3K18la在KRAS突变型CRC中的表达及临床相关性
检测H3K18la在KRAS突变型CRC与KRAS野生型CRC中的表达水平及其与患者临床特征（如分期、侵袭性、预后）的关系。
H3K18la在KRAS突变型CRC中的功能
验证H3K18la对KRAS突变型CRC细胞增殖、迁移、侵袭及治疗敏感性的调控作用。
KRAS突变介导的H3K18la修饰机制
探讨KRAS突变如何通过代谢重编程（乳酸生成）调控H3K18la的富集及相关酶（如P300/CBP）的活性。
H3K18la调控下游靶基因的分子机制
筛选H3K18la富集的关键基因，分析其在KRAS突变型CRC中的功能和机制。
研究方案
H3K18la表达及临床相关性研究
收集KRAS突变型与野生型CRC患者组织样本，通过Western blot、免疫组化（IHC）和ChIP-qPCR检测H3K18la水平。
分析H3K18la表达与患者临床特征（如分期、存活率）的相关性。
体外功能验证
构建H3K18la相关酶（如乳酸脱氢酶LDHA、P300/CBP）的敲低或过表达CRC细胞株，观察H3K18la对细胞增殖、迁移、侵袭及化疗敏感性的影响。
采用体外侵袭实验、增殖实验（CCK-8）和化疗耐药检测评估H3K18la的功能。
KRAS突变介导H3K18la修饰机制研究
在KRAS突变型CRC细胞中，通过代谢组学检测乳酸生成水平，并分析乳酸对H3K18la修饰的影响。
利用抑制剂或基因敲低调控LDHA活性，验证乳酸介导的H3K18la修饰过程。
H3K18la下游靶基因筛选及功能研究
通过ChIP-seq结合RNA-seq筛选H3K18la富集的关键基因，利用qPCR和Western blot验证其在KRAS突变型CRC中的表达变化。
利用CRISPR/Cas9敲除或过表达关键靶基因，验证其在KRAS突变型CRC细胞中的功能。
体内模型验证
构建KRAS突变型CRC异种移植模型，通过基因干预H3K18la相关酶，观察其对肿瘤生长和治疗反应的影响。
利用免疫组化和分子分析验证H3K18la及其靶基因在体内的功能。
创新点
首次揭示H3K18la在KRAS突变型CRC中的作用
本研究将解析H3K18la这一新型组蛋白修饰在KRAS突变型CRC中的功能，为理解表观遗传与代谢重编程的关系提供新视角。探索KRAS突变驱动H3K18la修饰的代谢机制
研究KRAS突变通过乳酸代谢调控H3K18la修饰的机制，为代谢-表观遗传互作研究提供新思路。鉴定H3K18la调控的关键靶基因及通路
阐明H3K18la调控的下游基因网络，为KRAS突变型CRC的分子治疗提供潜在靶点。
预期结果
H3K18la在KRAS突变型CRC中显著上调，其水平与患者预后和疾病侵袭性相关。
H3K18la通过调控关键基因表达，增强KRAS突变型CRC细胞的增殖、迁移和耐药性。
KRAS突变通过代谢重编程（乳酸生成）驱动H3K18la修饰的富集。
靶向调控H3K18la或其相关酶可显著抑制KRAS突变型CRC肿瘤生长。
应用前景
本研究将为KRAS突变型CRC的发病机制和治疗策略提供新思路。H3K18la及其相关代谢和表观遗传调控机制的发现可能为KRAS突变型CRC的诊断和靶向治疗提供潜在的生物标志物和干预靶点，为改善患者的治疗效果和生存率提供理论基础。
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