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Trap1K128乳酸化促进急性肾损伤后肾脏修复的作用和机制的研究
立项依据
急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）是一种常见的临床综合征，病死率高，发病机制复杂，其关键在于如何促进受损肾脏的修复和再生。近年来研究表明，代谢重编程在肾脏修复中发挥重要作用，乳酸作为代谢产物，在细胞信号转导和代谢调控中具有重要地位。然而，乳酸在AKI后肾脏修复过程中的具体作用及分子机制尚不明确。
Trap1（热休克蛋白90家族成员1相关蛋白）是一种线粒体伴侣蛋白，在细胞能量代谢、氧化应激和细胞存活中具有重要调控作用。前期研究发现，Trap1 K128位点可能存在乳酸化修饰，这种修饰对Trap1功能的调控以及在肾脏修复中的作用值得深入探讨。目前尚无针对Trap1 K128乳酸化在AKI后肾脏修复中的作用及机制的深入研究。
基于上述背景，明确Trap1 K128乳酸化修饰在AKI后肾脏修复中的作用及机制，不仅有助于加深对肾脏修复过程的分子机制的理解，还可能为AKI治疗提供新的分子靶点。因此，本研究拟以Trap1 K128乳酸化为切入点，探讨其在AKI后肾脏修复中的作用及机制。
科学假说
假设Trap1 K128乳酸化修饰通过调控线粒体功能和代谢重编程，促进AKI后的肾脏修复。
研究内容
Trap1 K128乳酸化在AKI后肾脏修复中的动态变化及功能研究
探讨Trap1 K128乳酸化在正常肾脏和AKI后不同时间点的表达及动态变化。
通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9），构建Trap1 K128乳酸化模拟及失活突变体，研究乳酸化修饰对肾小管细胞增殖、凋亡和氧化应激的影响。
Trap1 K128乳酸化修饰对线粒体功能的影响及作用机制
研究Trap1 K128乳酸化修饰对线粒体氧化磷酸化、能量代谢及活性氧生成的影响。
应用蛋白质相互作用技术（如Co-IP和质谱分析），筛选Trap1乳酸化相关信号通路及其靶蛋白。
Trap1 K128乳酸化在体内促进AKI后肾脏修复的作用研究
利用小鼠AKI模型，分析Trap1 K128乳酸化的表达与肾脏修复的相关性。
在AKI小鼠中引入Trap1乳酸化模拟和失活突变体，验证其对肾脏修复的促进作用。
结合转录组学和代谢组学技术，全面解析Trap1乳酸化在肾脏修复中的代谢重编程作用。
研究方案
体外细胞模型建立与功能验证
使用肾小管上皮细胞（如HK-2细胞）构建缺氧复氧模型模拟AKI环境，检测Trap1乳酸化修饰的动态变化。
利用基因编辑技术（如点突变或基因敲除），探讨Trap1 K128乳酸化对细胞增殖、迁移、氧化应激的影响。
Trap1乳酸化修饰对线粒体功能的调控
使用Seahorse分析仪测定线粒体代谢指标（氧耗量、ATP生成等）。
通过蛋白质相互作用检测（如免疫共沉淀）和质谱分析，探索乳酸化对Trap1结构及其下游功能蛋白的调控作用。
小鼠AKI模型的构建与体内功能验证
构建顺铂诱导的小鼠AKI模型和缺血再灌注损伤模型，评估Trap1 K128乳酸化在不同时间点的表达变化。
使用腺相关病毒（AAV）导入乳酸化模拟或失活突变的Trap1，研究其对肾脏修复（肾功能、组织病理学）的影响。
多组学技术探索分子机制
应用转录组学和代谢组学技术，揭示Trap1乳酸化在肾脏修复中的分子机制和代谢通路。
结合生物信息学分析，筛选可能的关键通路和药物靶点。
创新点
提出并验证Trap1 K128乳酸化修饰的新功能及其在AKI后肾脏修复中的重要作用。
揭示乳酸化修饰通过调控线粒体代谢重编程促进组织修复的新机制。
基于多组学数据提供AKI治疗的新思路和潜在药物靶点。
这份研究设计系统地整合了细胞、动物模型及组学研究，为Trap1乳酸化修饰在肾脏修复中的作用提供了全面而深入的解析。
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