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基于MYST2乳酸化修饰探讨肾康丸改善DKD肾小球内皮细胞应激性衰老的作用机制
立项依据
糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是糖尿病最严重的并发症之一，其特征是肾小球结构破坏和功能障碍。近年来的研究发现，肾小球内皮细胞的应激性衰老在DKD的病理进展中起关键作用。内皮细胞应激性衰老不仅导致肾小球滤过屏障功能受损，还促进局部炎症和纤维化加重，从而加速DKD进展。
MYST2（MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, and Tip60 2）是组蛋白乙酰转移酶家族成员，参与表观遗传调控。研究表明，MYST2的功能在代谢相关疾病中受到翻译后修饰的调节。初步证据显示，乳酸化修饰（Lactylation）是一种新型组蛋白修饰方式，其与细胞衰老和应激反应密切相关，但其在DKD中的作用尚未明确。肾康丸作为一种经典中药复方制剂，具有多靶点调控作用，其在临床上已显示改善DKD的疗效，但其分子机制仍需深入研究。
基于此，本研究拟探讨MYST2乳酸化修饰在肾小球内皮细胞应激性衰老中的作用，进一步阐明肾康丸改善DKD的作用机制，以期为DKD的防治提供理论依据。
科学假说
肾康丸通过调控MYST2乳酸化修饰水平，改善肾小球内皮细胞的应激性衰老，恢复其正常功能，从而减缓糖尿病肾病的进展。
研究内容
肾康丸对DKD肾小球内皮细胞应激性衰老的改善作用
探讨肾康丸对DKD模型中肾小球内皮细胞应激性衰老的影响。
MYST2乳酸化修饰在DKD肾小球内皮细胞衰老中的作用
阐明MYST2乳酸化修饰在DKD肾小球内皮细胞衰老中的分子机制。
肾康丸通过MYST2乳酸化修饰改善DKD的机制
验证肾康丸是否通过调控MYST2乳酸化修饰改善肾小球内皮细胞功能和肾小球损伤。
研究方案
1. DKD模型构建与肾康丸干预实验
模型构建：采用高脂饮食结合链脲佐菌素（STZ）诱导小鼠建立DKD模型。
干预分组：将模型分为对照组、DKD组和肾康丸干预组，干预8周后收集肾组织样本。
功能评估：
通过HE染色和PAS染色评估肾小球病理改变。
测定肾功能指标（如尿蛋白、血肌酐）。
2. 肾康丸对肾小球内皮细胞应激性衰老的作用
衰老标志检测：
通过SA-β-Gal染色和qRT-PCR检测衰老相关标志物（如p16、p21）的表达。
细胞实验：
利用高糖培养肾小球内皮细胞，模拟DKD内皮细胞损伤模型，检测肾康丸干预对内皮细胞增殖、凋亡及功能的影响。
3. MYST2乳酸化修饰在内皮细胞应激性衰老中的作用
乳酸化修饰检测：
利用乳酸化特异性抗体结合免疫沉淀技术，检测MYST2乳酸化水平在DKD模型及高糖处理内皮细胞中的变化。
功能验证：
构建MYST2乳酸化修饰位点突变体，观察乳酸化水平对内皮细胞功能的影响。
4. 肾康丸调控MYST2乳酸化修饰的机制研究
关键通路分析：
通过RNA-seq和ChIP-seq技术，分析肾康丸调控MYST2乳酸化修饰后相关基因表达的变化。
代谢与修饰关联：
检测乳酸产生相关酶（如LDHA）在DKD模型中的变化及肾康丸干预后的影响，验证乳酸代谢与MYST2乳酸化的关联。
5. 体内外功能验证
体内验证：采用小鼠肾康丸干预DKD模型，观察MYST2乳酸化水平及肾功能改善情况。
体外验证：利用高糖处理的肾小球内皮细胞模型，验证MYST2乳酸化修饰水平变化对细胞衰老的调控作用。
创新点
揭示MYST2乳酸化修饰的功能
本研究首次探讨MYST2乳酸化修饰在肾小球内皮细胞应激性衰老中的作用，拓展了乳酸化修饰在代谢病领域的研究。肾康丸表观遗传调控机制
从乳酸化修饰角度阐明肾康丸改善DKD的分子机制，提供了新的研究思路和科学依据。代谢与表观遗传的耦合机制
本研究揭示乳酸代谢通过组蛋白乙酰转移酶介导的表观遗传调控机制，连接代谢紊乱与内皮细胞衰老。
预期结果
阐明肾康丸显著改善DKD模型中肾小球内皮细胞应激性衰老的作用。
揭示MYST2乳酸化修饰在内皮细胞应激性衰老中的功能及机制。
验证肾康丸通过调控MYST2乳酸化修饰改善肾小球内皮细胞功能和DKD进展的作用。
应用前景
本研究将为肾康丸的临床应用提供理论依据，为糖尿病肾病的防治提供新的潜在靶点和治疗策略。同时，乳酸化修饰的研究成果还可能在其他代谢性疾病和衰老相关病理过程中具有广泛的应用价值。
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