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肠道菌群代谢物乳酸介导组蛋白乳酸化修饰抑制Th17分化改善强直性脊柱炎的功能机制研究
一、立项依据
1.1 强直性脊柱炎与Th17细胞的关联性
强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，与免疫系统失调密切相关。研究表明，Th17细胞作为促炎性辅助T细胞，在AS的发病中起重要作用。Th17细胞过度活化导致炎性细胞因子（如IL-17、IL-22）的过量分泌，破坏骨关节平衡，促进疾病进展。因此，调控Th17细胞功能是治疗AS的重要策略。
1.2 肠道菌群代谢物与免疫调节的作用
肠道菌群代谢产物通过肠道-免疫轴影响宿主免疫平衡。乳酸作为一种重要的肠道代谢物，具有免疫调节功能。乳酸通过调控免疫细胞代谢和表观遗传修饰影响T细胞分化，特别是通过干预组蛋白乳酸化修饰调控基因表达。然而，乳酸在AS中是否通过组蛋白乳酸化修饰抑制Th17细胞分化，尚无明确机制研究。
1.3 组蛋白乳酸化修饰与基因表达调控
组蛋白乳酸化是一种新型表观遗传修饰，能够调控基因转录。已有研究证明，乳酸可通过直接修饰组蛋白改变染色质结构，从而抑制促炎基因的表达。这种机制为乳酸在免疫调节中的作用提供了新的视角，但在AS中的具体作用尚未被充分探索。
1.4 研究意义
本研究旨在揭示肠道菌群代谢物乳酸通过组蛋白乳酸化修饰抑制Th17细胞分化的分子机制及其对AS的改善作用，为AS的精准治疗提供新的理论依据和潜在靶点。
二、科学假说
肠道菌群代谢物乳酸通过组蛋白乳酸化修饰抑制Th17细胞分化，减少促炎因子IL-17的分泌，从而改善强直性脊柱炎的病理进程。
三、研究内容
3.1 乳酸调控Th17分化的作用验证
目标：明确乳酸对Th17细胞分化的调控作用。
实验内容：
体外实验：分离健康人和AS患者的CD4+ T细胞，检测乳酸对Th17分化及IL-17分泌的影响。
体内实验：建立AS小鼠模型，通过外源性补充乳酸观察炎症指标及Th17细胞水平变化。
3.2 组蛋白乳酸化修饰对Th17分化的影响
目标：探讨组蛋白乳酸化修饰在乳酸调控Th17分化中的作用。
实验内容：
使用质谱和ChIP-seq技术，鉴定乳酸诱导的组蛋白乳酸化位点。
分析组蛋白乳酸化修饰对Th17分化关键基因（如RORγt）的表达调控。
3.3 肠道菌群在AS中的调控机制
目标：研究肠道菌群产生乳酸的能力及其对AS的影响。
实验内容：
使用16S rRNA测序分析AS患者和健康人肠道菌群组成差异。
通过移植健康肠道菌群或特定产乳酸菌株改善AS小鼠模型。
3.4 乳酸改善AS的功能机制
目标：验证乳酸通过组蛋白乳酸化抑制Th17分化改善AS的具体作用。
实验内容：
在AS小鼠中，通过CRISPR/Cas9技术特异性敲除组蛋白乳酸化位点，验证其对Th17分化及AS症状的影响。
结合多组学数据（转录组、表观遗传组），全面解析乳酸调控Th17分化的分子机制。
四、研究方案
4.1 实验设计
4.1.1 体外实验验证乳酸对Th17分化的影响
取健康志愿者和AS患者外周血，分离CD4+ T细胞。
在不同浓度乳酸条件下，检测Th17相关基因（RORγt、IL-17）及蛋白表达。
4.1.2 小鼠模型验证乳酸的治疗作用
构建AS小鼠模型（例如，通过HLA-B27转基因小鼠）。
补充外源性乳酸或肠道产乳酸菌，观察AS症状（关节炎评分、病理切片）和炎症指标（IL-17水平）。
4.1.3 表观遗传学研究
提取T细胞染色质，使用ChIP-qPCR和ChIP-seq分析组蛋白乳酸化修饰对关键基因的调控。
使用质谱检测乳酸诱导的组蛋白修饰谱。
4.2 技术路线
细胞实验：验证乳酸对Th17分化的作用。
动物实验：探讨乳酸改善AS的功能作用。
组蛋白修饰检测：分析乳酸诱导的组蛋白乳酸化修饰及其靶基因。
肠道菌群移植实验：验证肠道菌群在AS中的调控作用。
通过上述研究内容与方案，旨在揭示乳酸通过组蛋白乳酸化修饰调控Th17分化的新机制，为强直性脊柱炎的防治提供新思路。
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