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论文ID
题目：Neural circuit basis of placebo pain relief
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年7月24日
通讯作者单位：北卡罗来纳大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07816-z
主要内容：
通过追踪小鼠预期疼痛缓解时活跃的神经回路，神经科学家发现安慰剂效应涉及小脑和脑干——这些区域通常介导“低级”大脑功能。
安慰剂效应——仅仅期望生物效应就能产生这种效应——是最古老、也是最有效的医疗干预措施之一。因此，科学家们对其潜在的神经机制知之甚少是很奇怪的。Chen 及其同事报告了使用一种简单但强大的方法在小鼠中产生安慰剂疼痛缓解，从而定义了支撑该现象的神经回路。他们表明，对疼痛缓解的期望是由大脑边缘系统的一部分神经元群介导的，该系统已经被公认为与疼痛有关。然而，出乎意料的是，这些神经元向脑干和小脑的某些部分发送信号。这是一个很大的惊喜，因为这些区域通常与更基本的功能相关联，例如协调运动。
安慰剂效应从一开始就存在争议，特别是因为疾病的自然进展或患者随着时间的推移而康复的统计趋势可以产生类似的症状减轻。但现在人们普遍认为安慰剂效应是真实的。安慰剂衍生的疼痛缓解或安慰剂镇痛是安慰剂效应研究最充分的例子，也可能是最有力的例子，它主要是由对缓解疼痛的期望产生的。药物纳洛酮（也称为 Narcan）可以阻断许多形式的安慰剂镇痛，它抑制阿片受体，这意味着人体产生的阿片类肽（如β内啡肽和脑啡肽）也有作用。
科学家们经常使用脑部扫描或神经影像学来评估人类的大脑活动。2021 年对安慰剂镇痛的人类神经影像学研究中确定的大脑区域的荟萃分析包括许多已知介导疼痛本身的区域。这项荟萃分析的令人惊讶的发现之一是小脑活动与安慰剂相关的显着降低，小脑被认为是主要负责运动和协调的大脑区域。尽管小脑以前与疼痛有关（疼痛成像长期存在的“肮脏的小秘密”之一是小脑亮起的频率），但它的作用仍然是“神秘的”。
影像学研究尽管有用，但无法提供可以追踪小鼠神经回路的现代方法提供的分辨率，并且这些技术尚未应用于安慰剂镇痛。当然，不能通过口头指导让老鼠有期望，但可以通过条件反射（即通过联想学习）很容易在老鼠中产生期望。Chen 等人开发了一种为期 7 天的安慰剂镇痛预处理试验，该试验涉及一个具有两个视觉上不同的腔室的装置，其地板被加热到舒适温暖的 30 °C 或有毒的 48 °C。3 天的适应阶段之后是 3 天的调节阶段，在此期间，一些小鼠了解到 48 °C 的腔室走路很痛苦。
在测试当天，将经过调节的小鼠和未经过调节的小鼠放入设备中，但现在两层地板都加热到 48 °C。尽管所有小鼠的有害刺激都是相同的，但条件小鼠更喜欢在以前“安全”的腔室中度过时间，并且重要的是，执行较少的与疼痛相关的行为（如舔、饲养和跳跃），就好像它们期望在该腔室中疼痛减轻一样（图 1a）。这种对镇痛的期望在调节阶段后持续至少一周，并且只要测试发生在设备内部，就会普遍扩展到热以外的疼痛源。
有了这种强大的行为分析方法，并建立在早期证据的基础上，即喙前扣带皮层 （rACC） — 边缘系统的一部分 — 在安慰剂镇痛中发挥作用，Chen 及其同事在小鼠大脑中搜索了既接收来自 rACC 的神经元投射又在预期镇痛期间显示神经活动的区域。为此，他们使用了一种称为活性种群靶向重组 （TRAP） 的遗传技术来识别基因 Fos 的表达，该表达发生在神经元活跃之后。确定了三个大脑区域：纹状体、丘脑核和丘脑底核，以及令研究人员惊讶的是，脑干中一对称为脑桥核 （Pn） 的结构。
使用钙成像（检查清醒行为小鼠的神经元活动）、电生理学（记录脑切片中的神经元放电）和人工“光遗传学”激活和抑制 rACC-to-Pn 回路，确定了 rACC-to-Pn 通路在安慰剂中的因果作用，使用光控蛋白。研究人员还使用单细胞 RNA 测序方法来观察基因表达，并表明相关的 Pn 神经元是兴奋性的，并表达编码 δ-阿片受体的基因，支持安慰剂镇痛确实是阿片类药物介导的观点。
Pn 充当大脑皮层和小脑之间的联络人。尽管已观察到 Pn 被疼痛激活，它们不被认为是通常响应和处理疼痛的大脑区域网络的一部分——称为疼痛矩阵。由于小脑是 Pn 神经元的主要靶标，并且由于一位坚持不懈的审稿人推动了这项工作，作者接下来检查了小脑皮层主要神经元——浦肯野细胞——在预期镇痛的小鼠中的活动。Chen 等人鉴定了一个特定的浦肯野细胞簇，这些细胞编码对疼痛缓解的期望，并发现该簇的活动是由 rACC 到 Pn 回路驱动的（图 1b）。
这并不是安慰剂镇痛的第一个动物模型;它也不是第一次使用条件反射来研究疼痛。但 Chen 等人。无疑提供了迄今为止对安慰剂镇痛最深入的神经解释，基本上使用了目前可用于定义小鼠神经回路的所有现代高分辨率技术。安慰剂效应及其邪恶的孪生兄弟“反安慰剂”——个体对治疗的消极期望导致他们的症状恶化——对于这种解释都非常重要，因为它们在调解疾病和治疗方面无处不在且稳健。值得注意的是，安慰剂效应在人类中可能比在小鼠中更复杂，因为在人类中，除了条件反射之外，它还涉及基于口头指导和伴随的社会影响的期望。
这里真正有趣的发现是，在所有可能的大脑区域中，Pn 和小脑负责产生期望，这个概念可能被假定是由协调复杂认知功能的中枢神经系统的“更高”水平介导的。此演示以及最近的其他电路跟踪工作，可能导致对疼痛神经解剖学的重新评估。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07816-z
