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成纤维细胞组蛋白H3K18乳酸化修饰上调FOSL1促进瘢痕疙瘩形成的机制研究
立项依据
瘢痕疙瘩（Keloid）是异常瘢痕的一种，其特征是成纤维细胞的异常增殖、迁移和胶原过度沉积。尽管瘢痕疙瘩的病理机制复杂，表观遗传修饰被认为在其形成中起重要作用。
组蛋白乳酸化（Lactylation）是一种新近发现的组蛋白翻译后修饰，连接细胞代谢与基因表达调控。乳酸化修饰被证明能激活多种致炎和纤维化相关基因。然而，关于组蛋白乳酸化在瘢痕疙瘩形成中的具体作用及其调控机制尚不明确。
初步研究表明，瘢痕疙瘩成纤维细胞中组蛋白H3K18乳酸化修饰显著上调，这种修饰可能通过激活转录因子FOSL1，促进纤维化相关基因（如COL1A1、COL3A1）的异常表达，从而推动瘢痕疙瘩的形成。本研究将系统探讨H3K18乳酸化修饰如何通过FOSL1介导瘢痕疙瘩的发生发展，为理解瘢痕疙瘩的表观遗传调控机制提供新视角，并探索潜在的治疗靶点。
科学假说
组蛋白H3K18乳酸化修饰在瘢痕疙瘩成纤维细胞中显著上调，通过激活FOSL1的转录，促进纤维化相关基因的表达，驱动瘢痕疙瘩的形成。
研究内容
组蛋白H3K18乳酸化在瘢痕疙瘩中的表达及其临床相关性
分析瘢痕疙瘩组织与正常皮肤组织中H3K18乳酸化修饰的差异，并探讨其与瘢痕疙瘩临床特征的相关性。
H3K18乳酸化修饰对FOSL1及纤维化相关基因的调控作用
验证H3K18乳酸化是否通过激活FOSL1调控纤维化相关基因表达，并分析该过程对成纤维细胞功能的影响。
乳酸代谢调控H3K18乳酸化的机制
探讨乳酸代谢途径（如LDH）与H3K18乳酸化水平之间的关联，明确代谢调控表观遗传修饰的分子机制。
H3K18乳酸化-FOSL1轴对瘢痕疙瘩形成的体内外验证
利用细胞模型和动物模型，验证H3K18乳酸化-FOSL1轴在瘢痕疙瘩发生过程中的功能作用。
研究方案
1. 组蛋白H3K18乳酸化的表达与临床相关性分析
样本获取与检测：
收集瘢痕疙瘩患者和正常皮肤组织样本，利用Western blot和免疫荧光技术检测H3K18乳酸化水平的差异。基因表达分析：
结合qRT-PCR和RNA-seq分析H3K18乳酸化相关基因（如FOSL1）的表达变化。临床相关性分析：
统计分析H3K18乳酸化水平与瘢痕疙瘩厚度、胶原沉积程度的相关性。
2. H3K18乳酸化对FOSL1和纤维化基因的调控
CRISPR/Cas9介导的功能验证：
敲低或过表达乳酸化修饰酶（如P300）或特异性敲除H3K18位点，观察FOSL1及下游纤维化基因（如COL1A1、COL3A1）表达的变化。染色质免疫共沉淀（ChIP）实验：
验证H3K18乳酸化修饰是否在FOSL1启动子区域富集，并通过ChIP-qPCR分析其对FOSL1转录激活的作用。成纤维细胞功能检测：
评估H3K18乳酸化对成纤维细胞增殖、迁移和胶原分泌的影响。
3. 乳酸代谢调控H3K18乳酸化的机制
代谢干预实验：
通过抑制或激活乳酸脱氢酶（LDHA/LDHB），观察乳酸水平变化对H3K18乳酸化修饰及FOSL1表达的影响。代谢与表观遗传的关联分析：
结合同位素标记实验，追踪乳酸在H3K18乳酸化中的贡献，明确乳酸代谢调控表观遗传修饰的机制。
4. 体内外功能验证
细胞实验：
构建H3K18乳酸化位点突变的成纤维细胞株，观察其对瘢痕疙瘩相关表型的影响。动物模型：
使用小鼠皮肤损伤模型，通过药物干预（如乳酸代谢抑制剂）或基因操作，验证H3K18乳酸化-FOSL1轴对瘢痕疙瘩形成的作用。治疗干预策略：
探索靶向H3K18乳酸化或FOSL1的干预策略，并评估其对瘢痕疙瘩形成的抑制效果。
创新点
揭示乳酸化修饰在瘢痕疙瘩形成中的新功能
首次探索H3K18乳酸化修饰与瘢痕疙瘩发生的关系，填补乳酸化修饰在纤维化疾病研究中的空白。阐明H3K18乳酸化-FOSL1轴的分子机制
从表观遗传调控角度解析H3K18乳酸化如何通过FOSL1驱动瘢痕疙瘩相关基因的异常表达。连接代谢与表观遗传的纽带
揭示乳酸代谢如何通过H3K18乳酸化修饰影响瘢痕疙瘩的形成，为代谢调控的治疗策略提供理论支持。
预期结果
发现瘢痕疙瘩组织中H3K18乳酸化显著上调，并明确其与瘢痕疙瘩临床特征的相关性。
证明H3K18乳酸化通过激活FOSL1调控纤维化相关基因的表达，促进成纤维细胞功能异常。
阐明乳酸代谢途径在H3K18乳酸化修饰调控中的作用机制。
验证靶向H3K18乳酸化或FOSL1的干预策略对瘢痕疙瘩形成的抑制效果。
应用前景
本研究将为瘢痕疙瘩的表观遗传调控机制提供重要理论支持，并揭示H3K18乳酸化-FOSL1轴作为潜在治疗靶点的临床应用价值，为瘢痕疙瘩的预防与治疗开辟新途径。
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