论文ID
题目：Motor neurons generate pose-targeted movements via proprioceptive sculpting
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年3月20日
通讯作者单位：休斯医学院
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07222-5
主要内容：
运动神经元控制着肌肉，因此是大脑移动身体并与世界互动的唯一手段。运动神经元根据当前姿势以不同的方式移动苍蝇的身体这一发现为大脑用来控制身体的过程提供了线索。
大脑的基本作用之一是在正确的时间产生正确的身体运动。了解大脑如何完成这项任务，以及这一过程如何在疾病中出错，长期以来一直是神经科学家面临的挑战。为了解决这个问题，首先有必要了解每个运动神经元（神经系统中控制肌肉的特殊细胞）如何改变身体运动。然而，在自然行为过程中很难操纵单个运动神经元的活动。此外，每个运动神经元对运动的影响都是微小的，但以多种方式影响各种运动，因此很难解释单个细胞在产生的运动中的作用。
技术进步使得在追踪昆虫不受限制的运动时，能够刺激果蝇中的单个运动神经元。这种方法终于可以回答一个问题，即单个运动神经元的活动如何影响自然行为期间的身体运动。
在苍蝇中，大约有 25 个运动神经元控制头部的运动。作者生成了一个转基因果蝇种群其中每只昆虫都产生光激活的离子通道在这 25 个细胞之一中。然后，作者使用光来激活特定的运动神经元，同时以 3D 形式记录由此产生的头部运动。作者使用了一个名为“动物部位追踪器”（Animal Part Tracker）的机器学习平台（见 go.nature.com/3swnb）来跟踪这些运动，并捕捉运动神经元在许多头部方向的运动过程中的影响。
出乎意料的是，作者发现，当头部处于不同的姿势时，刺激相同的运动神经元会导致不同的，有时是相反的头部旋转（图1a，b）。通常，当受到刺激时，每个运动神经元都会触发头部向与该特定神经元相关的姿势的运动。然而，达到该姿势的路径取决于头部的初始位置（图 1c）。当作者阻碍果蝇体内本体感受器（监测头部位置的感觉神经元）的功能时，作者发现由运动神经元诱导的收敛运动发生了变化。这一观察结果表明，本体感受器和运动神经元群体之间存在一个反馈回路，该反馈回路将头部朝设定点姿势移动，类似于恒温器控制房间温度的方式。增加给定运动神经元的活动会改变这个设定点，导致头部向新的姿势移动。
运动神经元根据身体当前姿势产生不同的运动，这一发现对大脑如何控制运动具有重要意义。为了在给定方向上产生运动，大脑不能简单地激活同一组固定的运动神经元。相反，它必须根据身体当前的姿势确定要激活哪些运动神经元。这种想法以前在对人类行为的研究基础上已经提出过。现在，已经测量了果蝇中特定群体中每个运动神经元产生的精确运动套件，为定量预测大脑如何控制这些神经元铺平了道路。
通过逐个激活运动神经元，该研究提供了对运动系统输出的简洁而全面的描述。然而，这种简化的描述并没有捕捉到运动神经元如何相互作用，也没有捕捉到大脑如何控制它们。
下一步将是了解大脑如何控制这群运动神经元。来自视觉系统的神经元连接到这些运动神经元，根据苍蝇所看到的内容产生头部运动，通过少量的神经连接将感觉转化为行动。问题仍然存在，即视觉神经元如何与这里描述的运动神经元的动态行为相互作用，以产生感觉引导的行为。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07222-5
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脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1蛋白调控脂肪-巨噬细胞交叉对话诱导腹主动脉瘤形成
立项依据
腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm, AAA）是一种严重的心血管疾病，其特征是主动脉壁的慢性炎症、细胞外基质降解及平滑肌细胞凋亡。近年来，越来越多的研究表明，代谢异常和免疫炎症在AAA的发生发展中具有关键作用。然而，代谢因子如何通过调控免疫细胞功能促进AAA的发生仍不清楚。
脂肪组织是一个重要的内分泌器官，其分泌的多种因子（如细胞因子、趋化因子）参与调控局部和系统性炎症反应。研究显示，脂肪组织在AAA局部微环境中发挥重要作用，但其具体机制尚不明确。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种重要的炎症因子，其乳酸化修饰可显著增强其分泌水平和促炎活性。初步研究表明，脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1可能通过调控脂肪-巨噬细胞的交叉对话，诱导AAA的发生与发展。
基于上述背景，本研究拟探讨脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1如何通过脂肪-巨噬细胞交叉对话促进AAA形成的机制，为AAA的预防和治疗提供新的理论依据和潜在靶点。
科学假说
脂肪细胞通过分泌乳酸化HMGB1蛋白，调控脂肪组织与巨噬细胞的交叉对话，诱导局部炎症和主动脉壁的结构破坏，从而促进腹主动脉瘤的形成与发展。
研究内容
乳酸化HMGB1在AAA中的表达及其临床相关性
分析AAA患者和健康对照者脂肪组织及血清中乳酸化HMGB1的水平，探讨其与疾病严重程度的相关性。
脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1对巨噬细胞的作用
验证脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1对巨噬细胞极化和促炎因子分泌的调控作用。
乳酸化HMGB1调控脂肪-巨噬细胞交叉对话的机制
探讨乳酸化HMGB1通过其受体（如RAGE、TLR4）调控巨噬细胞信号通路的机制。
乳酸化HMGB1在AAA形成中的作用验证
构建动物模型验证乳酸化HMGB1促进AAA形成的机制及其干预效果。
研究方案
1. 临床样本分析
样本采集：收集AAA患者与健康对照者的脂肪组织和血清样本。
检测方法：
使用ELISA和Western blot检测乳酸化HMGB1的水平。
通过qRT-PCR和免疫组化检测炎症标志物（如IL-1β、TNF-α）的表达。
数据分析：分析乳酸化HMGB1水平与AAA患者病理特征（如瘤体直径、病程）的相关性。
2. 体外功能实验
脂肪细胞-巨噬细胞共培养：
利用分离的人脂肪细胞和巨噬细胞，建立共培养模型，观察乳酸化HMGB1对巨噬细胞极化的影响。
乳酸化HMGB1干预实验：
加入重组乳酸化HMGB1或特异性抗体阻断其功能，检测巨噬细胞的极化状态（M1/M2）及促炎因子分泌水平。
分子检测：利用Western blot和RNA-seq分析巨噬细胞信号通路（如NF-κB、MAPK）的激活状态。
3. 分子机制解析
乳酸化修饰的检测与功能验证：
通过质谱分析鉴定脂肪细胞中HMGB1的乳酸化位点。
构建乳酸化修饰位点突变体（如HMGB1-K→R），分析乳酸化对其分泌与功能的影响。
受体信号通路分析：
利用siRNA或CRISPR/Cas9敲低巨噬细胞中乳酸化HMGB1受体（如RAGE、TLR4），检测其对巨噬细胞功能的影响。
结合免疫共沉淀和荧光共定位技术，分析乳酸化HMGB1与受体的结合特性。
4. 动物模型验证
AAA模型构建：
采用AngII（血管紧张素II）或CaCl2_22诱导的小鼠AAA模型。
干预实验：
注射乳酸化HMGB1或抑制其功能的特异性抗体，观察AAA形成的程度。
检测主动脉壁中炎症标志物、基质金属蛋白酶（如MMP-2、MMP-9）的表达及组织病理学改变。
基因修饰小鼠：
构建脂肪细胞特异性HMGB1乳酸化突变小鼠（Adipoq-Cre），验证乳酸化HMGB1对AAA的调控作用。
创新点
首次揭示乳酸化HMGB1在AAA中的作用
研究将乳酸化修饰与AAA发病机制联系起来，为理解代谢因子调控炎症反应提供新视角。揭示脂肪-巨噬细胞交叉对话的新机制
探讨脂肪细胞分泌因子如何通过调控巨噬细胞功能促进AAA的发生，为免疫代谢研究提供新证据。提供潜在干预靶点
以乳酸化HMGB1及其信号通路为靶点，探索干预AAA的可能性，为疾病的精准治疗提供理论依据。
预期结果
明确AAA患者脂肪组织中乳酸化HMGB1的高表达及其与疾病严重程度的相关性。
证实乳酸化HMGB1通过脂肪-巨噬细胞交叉对话调控局部炎症的作用。
揭示乳酸化HMGB1通过其受体（RAGE、TLR4）激活炎症信号通路的机制。
验证干预乳酸化HMGB1功能对AAA形成的改善作用。
应用前景
本研究将为AAA的发病机制提供新视角，揭示脂肪组织在AAA中的潜在作用及其调控网络。乳酸化HMGB1及其相关信号通路可作为治疗AAA的新型靶点，为开发代谢与免疫联合干预策略提供重要理论依据。
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