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论文ID
题目：Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2024年7月17日
通讯作者单位：杜克大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9
主要内容：
当一种叫做IL-11的细胞因子蛋白受到抑制时，小鼠的寿命更长、更健康。研究结果表明，研究人员如何超越广泛的概括，参与到调节衰老速度的细微差别中。
从很远的地方看，地球看起来像一个淡蓝色的点。只有在更近的尺度上，才会出现有趣的细节，例如山脉和城市。同样，从远处看，衰老似乎会导致炎症过程的增加，至少其中一些会导致使老年不受欢迎的疾病。为了清楚地了解衰老和炎症是如何纠缠在一起的，梳理这种关系的具体细节将是很重要的。作者在这项工作中向前迈出几步，并且至关重要的是，展示抑制炎症关系的一个节点（与促炎细胞因子蛋白IL-11相关的节点）的干预措施如何减缓小鼠年龄依赖性变化的速度或程度。
在正常衰老的小鼠中，Widjaja及其同事记录了肝脏，肌肉和白色脂肪组织中IL-11水平的增加，以及与IL-11相关的几种酶途径的激活。根据这些观察结果，作者使用了几种互补方法来评估调节IL-11信号传导的效果。这些方法包括在小鼠中工程化缺失编码IL-11受体亚基或IL-11本身的基因，以及在遗传正常的小鼠中给予针对IL-11的中和抗体。
与对照小鼠相比，每种具有抑制IL-11活性的小鼠模型在老年时都表现出健康状况改善的迹象，包括更好的代谢健康（更多的瘦组织和更少的脂肪组织），减少其他促炎细胞因子的产生，减少脂肪储存和减少肝脏的脂肪合成，以及改善对葡萄糖的耐受性和对胰岛素的反应性。作者发现，与年龄相关的肌肉损失减慢了，握力得到了保留，并且年龄依赖性纤维化（疤痕样组织的形成）减少了。
引人注目的是，敲除IL-11的小鼠比对照小鼠活得更长，并且对遗传正常小鼠给予抗IL-11抗体也延长了它们的寿命（图1）。由于实验室小鼠的大多数死亡是由癌症引起的，因此寿命结果表明，IL-11在导致小鼠老年癌症的过程中起着关键作用，并且可能在人类中也是如此。
这些发现提出了一系列问题，并提供了一些解决这些问题的工具。与年龄相关的IL-11增加通过哪些细胞和分子相互作用促进癌症、代谢功能障碍、肌肉流失和其他与年龄相关的功能障碍？炎症的哪些其他方面是由老年人 IL-11 和 IL-11 依赖性病理引起的或导致的？升高的 IL-11 水平是否以组织特异性方式在局部起作用，还是会导致全身效应？在与年龄有关的疾病中，在IL-11作用减弱的小鼠中，速度是否保持不变？抑制IL-11的药物或抗体是否对人类或年龄依赖性疾病的小鼠模型具有急性或长期益处？如果是这样，这些方法是否可以用于预防疾病，或用于缓解现有疾病，或两者兼而有之？IL-11水平年龄依赖性升高的原因是什么？最后，IL-11水平升高的原因是否因组织而异，这种IL-11的增加可以通过治疗来改变吗？
研究人员已经开发出小鼠模型，其中通过单基因突变可以延缓衰老并延长寿命、饮食操纵和口服活性药物。这些缓慢衰老的小鼠中有许多具有共同的生理和分子特征，其中一些 - 例如线粒体蛋白UCP1的表达增加，白色脂肪组织中米色脂肪细胞的增加以及酶mTOR和ERK活性的改变。随着小鼠年龄的增长，受IL-11的作用调节。
原则上，终生 IL-11 作用减弱可能会通过改变这些特征在整个一生中的水平或它们随年龄变化的速度，或两者兼而有之来影响这些和其他相关性状。那些通过抗衰老干预迅速改变的性状，即使在年幼的动物中，也可能能够作为衰老率的指标也就是说，作为缓慢衰老状态的瞬时读数，因此可以作为筛选药物和抗体的有用替代标记物，以寻找可能的抗衰老效果。Widjaja及其同事的研究表明，即使在年轻小鼠中也可以检测到IL-11作用减弱的一些影响（例如，肌肉力量的提高）。关于IL-11阻断能迅速产生哪些效应的更多信息，将有助于显示早期生活中IL-11活性水平在多大程度上调节了晚年与年龄相关的变化速度。
这项研究还提供了一个模型和推动力，以超越广泛的、被广泛接受的、但非特异性的共识，即衰老的有害后果反映了“炎症”。或者，同样，它们反映了“衰老”细胞（无法再分裂的细胞）或“表观遗传变化”的积累，这些变化是通过整个基因组中的甲基修饰模式来估计的。在生物衰老研究中，将这些和其他模糊定义的概念重新定义为“衰老的标志”已经变得很流行。这种伪官方的“标志”列表代表了一种品牌形象，往往会阻碍对每一个有幸获得这一荣誉徽章的标志的批判性考虑、规格和优先次序。
将广泛的研究领域指定为“标志”缺乏足够的细胞和分子特异性，无法导致可检验的假设和可能反驳的主张。是否有两种、十种或更多种类的衰老细胞？它们是否源于不同的祖先和不同的影响？它们是否会产生不同的细胞因子集，然后在局部和远处的年龄敏感位点产生不同的作用？哪些表观遗传变化，哪些细胞类型，在哪些年龄产生，会导致哪些年龄依赖性后果？对于移除所有衰老细胞或通过细胞重编程逆转所有表观遗传变化的计划，应该以建设性的怀疑态度而不是肆无忌惮的热情来迎接。
同样，断言衰老是由炎症引起的，被腼腆地称为“炎症”，不应被视为发现，而应视为挑战。这一领域的进展可能来自监测参与炎症各个方面的细胞群的比例和激活水平变化的研究，例如脾脏和淋巴结中的免疫细胞、大脑中产生细胞因子的细胞和骨髓干细胞。研究NFκB等蛋白质的活性，NFκB是一种转录因子，可调节几种细胞类型中与炎症相关的基因，也可能有助于推进该领域的发展。从这个角度来看，Widjaja及其同事的研究表明，衰老研究领域如何从对炎症的广泛普遍兴趣转变为对方式和方法的更有成效的参与。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07701-9
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