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脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1蛋白调控脂肪-巨噬细胞交叉对话诱导腹主动脉瘤形成
立项依据
腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm, AAA）是一种严重的心血管疾病，其特征是主动脉壁的慢性炎症、细胞外基质降解及平滑肌细胞凋亡。近年来，越来越多的研究表明，代谢异常和免疫炎症在AAA的发生发展中具有关键作用。然而，代谢因子如何通过调控免疫细胞功能促进AAA的发生仍不清楚。
脂肪组织是一个重要的内分泌器官，其分泌的多种因子（如细胞因子、趋化因子）参与调控局部和系统性炎症反应。研究显示，脂肪组织在AAA局部微环境中发挥重要作用，但其具体机制尚不明确。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种重要的炎症因子，其乳酸化修饰可显著增强其分泌水平和促炎活性。初步研究表明，脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1可能通过调控脂肪-巨噬细胞的交叉对话，诱导AAA的发生与发展。
基于上述背景，本研究拟探讨脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1如何通过脂肪-巨噬细胞交叉对话促进AAA形成的机制，为AAA的预防和治疗提供新的理论依据和潜在靶点。
科学假说
脂肪细胞通过分泌乳酸化HMGB1蛋白，调控脂肪组织与巨噬细胞的交叉对话，诱导局部炎症和主动脉壁的结构破坏，从而促进腹主动脉瘤的形成与发展。
研究内容
乳酸化HMGB1在AAA中的表达及其临床相关性
分析AAA患者和健康对照者脂肪组织及血清中乳酸化HMGB1的水平，探讨其与疾病严重程度的相关性。
脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1对巨噬细胞的作用
验证脂肪细胞分泌乳酸化HMGB1对巨噬细胞极化和促炎因子分泌的调控作用。
乳酸化HMGB1调控脂肪-巨噬细胞交叉对话的机制
探讨乳酸化HMGB1通过其受体（如RAGE、TLR4）调控巨噬细胞信号通路的机制。
乳酸化HMGB1在AAA形成中的作用验证
构建动物模型验证乳酸化HMGB1促进AAA形成的机制及其干预效果。
研究方案
1. 临床样本分析
样本采集：收集AAA患者与健康对照者的脂肪组织和血清样本。
检测方法：
使用ELISA和Western blot检测乳酸化HMGB1的水平。
通过qRT-PCR和免疫组化检测炎症标志物（如IL-1β、TNF-α）的表达。
数据分析：分析乳酸化HMGB1水平与AAA患者病理特征（如瘤体直径、病程）的相关性。
2. 体外功能实验
脂肪细胞-巨噬细胞共培养：
利用分离的人脂肪细胞和巨噬细胞，建立共培养模型，观察乳酸化HMGB1对巨噬细胞极化的影响。
乳酸化HMGB1干预实验：
加入重组乳酸化HMGB1或特异性抗体阻断其功能，检测巨噬细胞的极化状态（M1/M2）及促炎因子分泌水平。
分子检测：利用Western blot和RNA-seq分析巨噬细胞信号通路（如NF-κB、MAPK）的激活状态。
3. 分子机制解析
乳酸化修饰的检测与功能验证：
通过质谱分析鉴定脂肪细胞中HMGB1的乳酸化位点。
构建乳酸化修饰位点突变体（如HMGB1-K→R），分析乳酸化对其分泌与功能的影响。
受体信号通路分析：
利用siRNA或CRISPR/Cas9敲低巨噬细胞中乳酸化HMGB1受体（如RAGE、TLR4），检测其对巨噬细胞功能的影响。
结合免疫共沉淀和荧光共定位技术，分析乳酸化HMGB1与受体的结合特性。
4. 动物模型验证
AAA模型构建：
采用AngII（血管紧张素II）或CaCl2_22诱导的小鼠AAA模型。
干预实验：
注射乳酸化HMGB1或抑制其功能的特异性抗体，观察AAA形成的程度。
检测主动脉壁中炎症标志物、基质金属蛋白酶（如MMP-2、MMP-9）的表达及组织病理学改变。
基因修饰小鼠：
构建脂肪细胞特异性HMGB1乳酸化突变小鼠（Adipoq-Cre），验证乳酸化HMGB1对AAA的调控作用。
创新点
首次揭示乳酸化HMGB1在AAA中的作用
研究将乳酸化修饰与AAA发病机制联系起来，为理解代谢因子调控炎症反应提供新视角。揭示脂肪-巨噬细胞交叉对话的新机制
探讨脂肪细胞分泌因子如何通过调控巨噬细胞功能促进AAA的发生，为免疫代谢研究提供新证据。提供潜在干预靶点
以乳酸化HMGB1及其信号通路为靶点，探索干预AAA的可能性，为疾病的精准治疗提供理论依据。
预期结果
明确AAA患者脂肪组织中乳酸化HMGB1的高表达及其与疾病严重程度的相关性。
证实乳酸化HMGB1通过脂肪-巨噬细胞交叉对话调控局部炎症的作用。
揭示乳酸化HMGB1通过其受体（RAGE、TLR4）激活炎症信号通路的机制。
验证干预乳酸化HMGB1功能对AAA形成的改善作用。
应用前景
本研究将为AAA的发病机制提供新视角，揭示脂肪组织在AAA中的潜在作用及其调控网络。乳酸化HMGB1及其相关信号通路可作为治疗AAA的新型靶点，为开发代谢与免疫联合干预策略提供重要理论依据。
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