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PTGIS基因突变调控内皮细胞乳酸化修饰促进肺动脉高压血管重构的机制研究
一、立项依据
研究背景与意义
肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种以肺小动脉重构、内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖为特征的致命性疾病，其发病机制复杂，尚未完全阐明。目前，内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）的功能障碍被认为是PAH发生和发展的关键环节。近年来的研究表明，代谢重编程，特别是乳酸代谢异常可能是导致PAH血管重构的重要驱动因素之一。
PTGIS基因（前列腺素I合成酶基因）是编码前列环素合成酶的关键基因，其在血管舒张、抗增殖和抗血栓形成中发挥重要作用。已有研究发现，PTGIS基因的突变可能通过多种途径影响内皮细胞功能。然而，PTGIS突变是否通过乳酸化修饰影响内皮细胞代谢并促进肺动脉血管重构，目前尚缺乏深入研究。
研究现状与不足
代谢异常与PAH：近年来代谢异常与PAH的研究主要集中在葡萄糖代谢和线粒体功能，而乳酸化修饰作为关键的表观代谢调控形式，在PAH中的作用尚未被充分探索。
PTGIS基因的研究：PTGIS在血管疾病中的重要性已被广泛认可，但其具体突变如何调控代谢重编程并影响血管重构尚不明确。
乳酸化修饰：乳酸化修饰作为新兴的蛋白质翻译后修饰形式，已被证明在癌症等疾病中发挥重要作用，但其在内皮细胞功能调控中的机制鲜有报道。
因此，深入探讨PTGIS基因突变对内皮细胞乳酸化修饰的调控机制及其在PAH中的作用，具有重要的科学价值和潜在的临床意义。
研究意义
理论意义：本研究将揭示PTGIS突变通过乳酸化修饰影响内皮细胞功能的新机制，为理解PAH的分子机制提供新视角。
应用价值：研究结果可能为开发针对PTGIS突变或乳酸化修饰的PAH治疗策略提供理论依据。
二、科学假说
PTGIS基因突变通过调控内皮细胞乳酸化修饰，导致代谢重编程和内皮功能障碍，从而促进肺动脉血管重构的发生与发展。
三、研究内容与研究方案
研究内容
PTGIS基因突变对内皮细胞乳酸化修饰的影响
分析PTGIS突变内皮细胞中乳酸化修饰的整体变化特点。
鉴定PTGIS突变导致乳酸化修饰的关键靶蛋白及其功能。
PTGIS突变调控乳酸化修饰的分子机制
探讨PTGIS突变对乳酸代谢相关酶（如LDHA、LDHB）的调控作用。
研究乳酸化修饰对内皮细胞代谢与功能的具体影响。
乳酸化修饰在PTGIS突变促进肺动脉血管重构中的作用
构建PAH动物模型验证乳酸化修饰在血管重构中的功能。
通过抑制乳酸化修饰或恢复PTGIS功能，探讨其在PAH治疗中的潜力。
研究方案
研究方法
基因编辑与细胞功能研究
利用CRISPR/Cas9技术构建PTGIS基因突变的内皮细胞模型，结合乳酸化特异性抗体，通过免疫共沉淀和质谱技术筛选乳酸化修饰靶点。代谢组学与表观遗传学分析
采用代谢组学分析内皮细胞中乳酸代谢的变化；通过ChIP-seq技术探究乳酸化修饰对转录调控的作用。动物模型验证
构建PTGIS突变的PAH动物模型，利用乳酸化修饰抑制剂干预实验验证乳酸化修饰的致病作用。
实验流程
在PAH动物模型中验证乳酸化修饰在血管重构中的功能作用。
通过干预实验评估乳酸化修饰的治疗潜力。
研究PTGIS突变如何通过影响代谢途径调控乳酸化修饰。
分析乳酸化修饰对内皮细胞迁移、增殖、凋亡等功能的具体作用。
通过突变体细胞模型和代谢组学，分析乳酸代谢和乳酸化修饰的变化。
筛选乳酸化修饰关键蛋白。
第一阶段：PTGIS突变对乳酸化修饰的影响分析
第二阶段：机制研究
第三阶段：动物实验验证
技术路线图
结合分子生物学、代谢组学和动物模型，综合多学科方法全面解析PTGIS突变与乳酸化修饰在PAH中的作用机制。
四、创新点
提出了PTGIS基因突变通过乳酸化修饰调控内皮细胞代谢的新机制，丰富了PAH发生发展的分子机制研究。
首次揭示乳酸化修饰在PAH血管重构中的关键作用，为表观代谢修饰在心血管疾病中的应用提供了新视角。
提供了乳酸化修饰抑制剂作为PAH潜在治疗靶点的新策略。
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