库欣第一线 | 李储忠教授：手术&药物治疗双管齐下，共绘库欣综合征治疗美好蓝图
健康
科学
2024-12-17 18:07
北京
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近年来，中国库欣综合征（CS）的诊断和治疗取得了长足的进步，随着经蝶窦垂体手术（TSS）的普及和推广，其已成为CS患者治疗的首选方案。然而，患者术后易复发且缓解率相对较低。针对术后复发的患者，放疗与药物治疗能够发挥一定的疗效，但仍有待进一步的研究，CS领域依然存在相当大的未满足临床治疗需求。为进一步提升CS诊治水平，加强国内医生对这一罕见疾病的认知和研究，医脉通特别策划大咖系列访谈栏目——《库欣第一线》，特邀北京天坛医院李储忠教授结合其临床实践经验，围绕CS的手术治疗与药物治疗及进展分享真知灼见。本文整理访谈精要如下，以飨读者。
问题1：自1932年首次描述至今，库欣综合征的发展历经近百年。请您结合其临床表现谈一谈库欣综合征给患者、家庭、乃至整个社会带来了哪些影响？李储忠教授：库欣综合征（CS）又称皮质醇增多症，是由多种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。据国外文献报道，CS的年发病率为2-3/100万人，患病率约为40/100万人1。CS虽然罕见，但病情复杂。CS患者易出现全身多系统受累表现，包括向心性肥胖、满月脸、水肿等典型体征，以及皮肤症状、性腺功能减退、精神神经症状、肌肉骨骼症状、代谢异常等常见并发症2。其中，向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症、骨质疏松是CS最典型的症状。如果患者未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可危及患者生命。CS不仅严重影响患者的生命健康和生活质量，也给家庭带来了沉重的经济负担和身心负担。由于患者面临健康问题和社会适应困难，他们可能无法充分发挥其劳动力和社会作用，这在某种程度上影响了社会的生产力和活力。总而言之，CS是一个多方面的公共卫生问题，需要患者、医疗系统、社会各界和政策制定者共同努力，提供综合性的支持和帮助。问题2：目前，大多数库欣综合征患者的一线治疗仍然是经蝶窦垂体手术。请您介绍下什么是经蝶窦垂体瘤切除术？您认为库欣综合征在手术治疗方面还存在哪些未满足的需求？李储忠教授：CS多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等一般会选择经蝶窦入路或经颅入路。目前，大多数CS患者的一线治疗是经蝶窦垂体手术（TSS）。TSS是一种微创的手术治疗方法，通过鼻腔进行，避免了开颅手术，从而减轻了患者的痛苦。自1992年首次报道采用经鼻内镜手术切除垂体瘤，已经有三十余年的历史，TSS被认为是安全有效的，并且减少了手术的损伤。与传统的手术相比，TSS的术野非常清晰，手术时间也有所缩短，住院时间相对减少，节省了住院费用。此外，这种手术方法损伤非常小，患者恢复迅速。TSS还可以最大限度地保留垂体的功能，术后患者的并发症较少，很大程度减轻了患者痛苦。近年来神经内镜技术不断进步，提高了肿瘤的切除率。然而，CS的手术治疗仍然存在一些未被满足的临床需求，主要包括以下几个方面：1）部分患者拒绝接受手术治疗；2）手术后未缓解或缓解后复发的患者需寻求其他治疗方案；3）术前有重度皮质醇增多症和严重合并症/并发症的患者需待病情稳定后才能接受手术治疗；4）部分患者术前腺瘤难以定位，手术治疗结局差；5）手术后存在多种并发症风险。因此，对于这些患者而言，亟需寻求其它有效的治疗方案，如药物治疗。
问题3：药物治疗在库欣综合征的治疗中同样占据重要地位，可作为外科手术治疗术前与术后的有益补充。对此，请结合临床诊疗经验谈一谈您的看法？目前临床上常用的库欣综合征治疗药物有哪些？李储忠教授：药物治疗可作为手术治疗的有益补充，我认为大致体现在以下几个方面：1）术前药物治疗可改善患者术前尿游离皮质醇（UFC）水平、临床症状和合并症，为后续手术治疗创造有利条件；2）术前MRI阴性患者，可先行药物治疗并定期监测MRI，待腺瘤可视再行手术治疗；3）术前药物治疗可能改善患者术后并发症风险；4）对于术后存在未缓解或缓解后复发的患者选择药物治疗，可快速有效控制皮质醇浓度。目前临床上CS治疗药物主要有：1）肿瘤抑制剂，通过抑制肿瘤的生长和促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌从而达到治疗目的；2）类固醇合成抑制剂，可抑制皮质醇合成，但对肿瘤无直接治疗作用，也不能恢复下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的正常功能；3）糖皮质激素受体拮抗剂，有拮抗肾上腺糖皮质激素的作用及抑制21-羟化酶的活性，适用于无法手术的患者以缓解CS的精神神经症状；4）分子靶向药物等。
问题4：近年来，库欣综合征的药物治疗和外科手术治疗都取得了显著进展。手术治疗和药物治疗作为CS的“两驾马车”，是如何互助互补，为患者提供更好的治疗获益？请您结合不久前国内获批上市的磷酸奥唑司他谈一谈您对于CS治疗未来发展的期待？
李储忠教授：CS的治疗目的包括治疗原发病、降低患者的皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、尽量保护垂体功能及提高患者生活质量等。手术治疗和药物治疗如同CS患者的“两驾马车”，二者各有所长，通过合理的互补使用，可以有效地控制病情，提高患者生活质量。在药物治疗方面，2021年欧洲垂体协会库欣病专家共识推荐类固醇生成抑制剂作为CS患者药物治疗优选。其中，磷酸奥唑司他是一种针对11β-羟化酶的强效可逆性口服抑制剂，11β-羟化酶可催化肾上腺皮质中皮质醇合成的最后一步。两项III期多中心研究（LINC3 和LINC4）展示了磷酸奥唑司他在内源性CS成人患者中的有效性和安全性3-4。LINC3 是一项前瞻性、多中心、开放标签的III期研究，为随机停药设计（图1），研究达到了主要有效性终点，磷酸奥唑司他组维持正常mUFC的患者比例显著多于安慰剂组（p＜0.001）。![]()
图1. LINC 3研究设计LINC4 是另一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究（图2），研究结果显示，经12周治疗后，磷酸奥唑司他组UFC正常化的患者比例（77.1%）显著高于安慰剂组（8%）。12周后所有患者均接受磷酸奥唑司他治疗直到第48周，第48周时总缓解率为79.5% 。![]()
图2. LINC 4研究设计总的来说，磷酸奥唑司他不但能够快速降低UFC，并长期维持正常水平，还能改善合并症且整体耐受性良好，加上其口服用药的便捷性，在控制皮质醇水平的同时提升了患者生活质量。此外，其剂量滴定方案灵活，可根据患者情况进行个体化调整。磷酸奥唑司他在国内获批上市，为那些无法耐受手术、手术后复发或手术未缓解的成人库欣综合征患者提供了新的治疗选择。未来，相信随着医学研究的不断深入，库欣综合征的药物治疗和手术治疗都将迈上更高的台阶。让我们齐心协力、共绘库欣综合征治疗美好蓝图。
[1]中国垂体腺瘤协作组.中国库欣病诊治专家共识(2015)[J].中华医学杂志, 2016(96):835-840.
[2]刘岑，赵紫楠，陈頔，等.库欣综合征的诊疗进展[J]. 罕见病研究,2024,3(2):187-194.
[3]Pivonello R, Fleseriu M, Newell-Price J, et al. Efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease (LINC 3): a multicentre phase III study with a double-blind, randomised withdrawal phase. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Sep;8(9):748-761.
[4]Gadelha M, Snyder PJ, Witek P, et al. Long-term efficacy and safety of osilodrostat in patients with Cushing's disease: results from the LINC 4 study extension. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Aug 23;14:1236465.
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