经过转化的肿瘤细胞不仅改变了肿瘤微环境，还吸引了多克隆细胞毒性T细胞，促使肿瘤消退，并在多种黑色素瘤小鼠模型中形成了长期的系统性免疫记忆。在人类肿瘤类器官和异种移植小鼠模型中，这种转化为免疫原性树突状细胞的过程不受通常影响免疫疗法效果的免疫抑制因素的限制。这一发现为基于体内直接重编程的癌症免疫疗法的临床试验奠定了基础。
基于此研究成果，研究团队成立了Asgard Therapeutics生物技术公司，专注于在患者体内将肿瘤细胞直接重编程为功能性树突状细胞以治疗癌症。该公司在2021年完成了600万欧元的种子轮融资，并在2024年完成了3000万欧元的A轮融资，计划在2026年之前将其主要产品AT-108推进到临床试验阶段。
癌症免疫疗法的效果常受限于抗原呈递不足、肿瘤微环境中的免疫抑制，以及T细胞排斥等问题。Asgard的主要产品AT-108疗法旨在恢复肿瘤的免疫原性，重塑肿瘤微环境，并触发全身性的抗肿瘤反应。该疗法使用无复制能力的腺病毒载体，递送特定的转录因子，将肿瘤细胞和其他肿瘤微环境中的细胞转化为cDC1。
这些重编程的cDC1能够促进患者自身肿瘤抗原的呈递，分泌促炎细胞因子和趋化因子，并吸引并激活细胞毒性T细胞和其他免疫细胞，从而协调抗肿瘤免疫反应。天然的cDC1在肿瘤中较为罕见且寿命短暂，但它们能有效推动强大且系统的抗癌免疫反应，与癌症患者的生存率提高有关。在肿瘤部位诱导cDC1不仅能治疗肿瘤，还能通过远端效应使未治疗的病灶缩小。
在概念验证研究中，研究团队验证了AT-108的效果，发现其诱导的肿瘤细胞重编程在体外和体内都能有效进行。在小鼠体内，这种重编程引发了强烈的抗肿瘤免疫反应，甚至在单药治疗下也能对难治性非免疫原性肿瘤产生完全反应。不到2%的重编程cDC1细胞就足以驱动这一反应，表明这些细胞具有高度的功能特化。第一周的剂量足以引发长期且持久的系统性免疫反应，且在治疗后第160天重新挑战肿瘤接种时，完全反应者仍能保持无肿瘤状态，显示出了预防肿瘤复发的潜力。
编译整理|杨思飞
本期编辑|刘怡伶
参考文献|In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy
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