2024年10月2日，斯坦福大学在Nature上发表了题为“CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells”的研究论文。这项研究阐明了神经干细胞（NSCs，负责在大脑中生成新的神经元）随年龄增长而活性减少的具体机制。研究人员构建了一个高通量的CRISPR-Cas9筛选系统，该系统能够在全基因组范围内筛选那些能够促进老化神经干细胞活化的基因。研究结果表明，通过敲除编码葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的Slc2a4基因，可以显著提升老化神经干细胞的功能，促进它们的活化及新神经元的生成。
研究团队进一步开发了一个可扩展的体内CRISPR-Cas9筛选平台，并鉴定出24个基因，其敲除能够促进老化大脑中神经干细胞的活化和新神经元的产生。特别值得注意的是，敲除编码葡萄糖转运体GLUT4的Slc2a4基因是在体外和体内改善老化神经干细胞功能最为有效和稳定的干预措施之一。
从机制上分析，随着衰老的进程，神经干细胞中GLUT4的表达水平上升，导致葡萄糖的摄取量增加。而短暂的葡萄糖剥夺可以恢复老化神经干细胞的活化能力。敲除GLUT4基因能够增加老年小鼠神经干细胞的数量和神经发生。因此，随着年龄增长，GLUT4的增加可能对老化大脑中神经干细胞的功能和神经发生产生负面影响，GLUT4介导的葡萄糖摄取增加可能导致神经干细胞活性的降低。
该研究提供了一个可扩展的平台，能够系统地识别出增强老化神经干细胞功能的遗传干预措施，这对于抗衰老过程中再生能力的下降具有重要的意义。
编译整理|杨思飞
本期编辑|刘怡伶
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