2024年9月6日，哈佛大学在Cell发表题为“Small-molecule GSDMD agonism in tumors stimulates antitumor immunity without toxicity”的研究文章。研究揭示了一种新型小分子激动剂DMB，能够特异性激活gasdermin D（GSDMD），引发肿瘤细胞的打孔和焦亡，进而激活抗肿瘤免疫反应，有效防止肿瘤复发，且未观察到明显的毒性。
研究团队发现，DMB作为一种GSDMD的小分子激动剂，可以在不切割GSDMD的前提下，直接激活GSDMD介导的细胞膜打孔和焦亡。这一发现为癌症治疗提供了一种新的策略，即通过低水平的肿瘤细胞焦亡来激发抗肿瘤免疫，而不产生毒性。
在实验中，DMB显示出对多种肿瘤模型的显著疗效，能够触发肿瘤细胞的焦亡并激活抗肿瘤免疫，同时不会对表达GSDMD的免疫细胞造成损害。此外，DMB处理的肿瘤细胞可作为有效的疫苗，保护小鼠免受二次肿瘤挑战，显示出其诱导的免疫原性细胞死亡有助于防止肿瘤复发。DMB与抗PD-1单抗联合使用时，即使在较低剂量下也能产生协同效应，增强抗肿瘤免疫反应。
DMB作为一种口服小分子GLP-1受体激动剂，曾进入临床开发阶段，但因效果不及生物制剂而未继续。此次研究发现了DMB的新用途，即作为一种GSDMD激动剂，为癌症治疗提供了新的可能性。DMB的治疗不会引发全身性炎症或毒性反应，不会改变血液中的促炎性细胞因子水平或白细胞数量，也不会引起体重减轻，显示出良好的安全性。
综上所述，该研究不仅鉴定出一种特异性的GSDMD激动剂DMB，还提出了一种新的癌症治疗策略，即利用低水平的肿瘤细胞焦亡来激活抗肿瘤免疫，为癌症治疗提供了一种潜在的低毒性新方法。
编译整理|杨思飞
本期编辑|刘怡伶
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