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在小鼠着床前发育过程中，一组逆转录转座子/基因在全能性2细胞（2C）胚胎中短暂表达。这些2C转录本在胚胎的2C阶段之后迅速关闭其表达，促进胚胎退出2C阶段。然而，调控这种关闭的机制仍不清楚。
2024年11月18日，浙江大学傅旭东团队在Developmental Cell（IF=10.7）在线发表题为“Lysosomal catabolic activity promotes the exit of murine totipotent 2-cell state by silencing early-embryonic retrotransposons”的研究论文。该研究表明溶酶体分解代谢活性通过沉默早期胚胎逆转录转座子促进小鼠全能性2细胞状态的退出。
在这里，研究人员发现溶酶体分解代谢在全能性2C状态的退出中发挥了作用。结果表明，胚胎溶酶体分解代谢的激活促进了胚胎退出2C阶段，抑制了2C转录物的表达。机制上，溶酶体分解代谢通过补充细胞氨基酸水平来抑制2C转录，从而使转录因子TFE3/TFEB失活，并消除它们对2C逆转录转座子MERVL（小鼠内源性逆转录病毒l）/MT2_Mm的转录激活。总的来说，该研究发现，溶酶体活性调节了小鼠胚胎的转录组景观和发育，并从溶酶体信号中发现了一个意想不到的转录控制层，用于早期胚胎的反转录转座子。
全能胚胎能产生生物体的所有类型的细胞。在小鼠中，全能性胚胎（合子/2细胞[2C]胚胎）经历了戏剧性的转录组重编程，如合子基因组激活（ZGA）。有趣的是，ZGA转录本的一个子集，包括Zscan4和反转录转座子MERVL（小鼠内源性逆转录病毒- l）/MT2_Mm，在胚胎2C期退出时迅速下调这种下调对于胚胎从2C阶段退出是必要的；然而，潜在的机制在很大程度上仍然难以捉摸。溶酶体是降解大分子的细胞器，参与早期胚胎发育溶酶体丰度从小鼠胚胎2C期开始增加。此外，在胚胎中，溶酶体基因敲低可诱导2C阻滞这些结果表明溶酶体在2C胚胎中的作用。然而，溶酶体在早期发育中的确切功能在很大程度上仍然未知。在细胞核转录过程中，溶酶体也作为信号中枢传递细胞刺激，如氨基酸。例如，溶酶体信号控制溶酶体基因转录以适应细胞代谢需求。这种控制是由调节因子-Rag复合体介导的。调节因子由5个亚基LAMTOR1-5组成，并将Rag固定在溶酶体膜上Rag为异源二聚体，由一个RagA/RagB和一个RagC/RagD组成RagC/D受FLCN（卵泡蛋白）的细胞刺激调控，并调节MiTF-TFE转录因子（TFs），包括TFE3， TFEB和MITF（黑素细胞诱导转录因子），通过mTORC1。目前，由于难以获得足够的胚胎进行研究，溶酶体信号传导在全能性胚胎中的作用尚不明确。机理模式图（图源自Developmental Cell）全能性样细胞的建立，如2细胞样细胞（2CLCs），为研究全能性胚胎提供了另一种模型。2CLCs是小鼠胚胎干细胞（mESCs）的早期胚胎样群体，具有2C胚胎的分子特征，包括2C转录物的表达。因此，2CLCs被广泛用于研究全能性2C胚胎。然而，在非扰动条件下，很少有mESCs可以转变为2CLCs。因此，研究人员在mESCs中加入强力霉素诱导的Dux和MERVL启动子驱动的tdTomato （MERVL报告子），建立了一个可诱导的2CLC模型。DUX诱导多能态向2C样态转变（2C样转变），MERVL报告基因表示2CLC。进一步证明，2C样转变表现出与2C胚胎相似的转录组学特征，证实2CLC是研究早期胚胎发育的有效模型。在这项研究中，利用2CLC模型，研究人员剖析了溶酶体在早期胚胎发育中的作用。研究发现溶酶体分解代谢活性在2CLC和胚胎中抑制2C转录本并促进2C状态的退出。机制上，溶酶体活性通过补充细胞氨基酸水平和消除TFE3/TFEB对2C反转录转座子MERVL/MT2_Mm的激活作用来调节2C转录物。该研究建立了在植入前发育过程中溶酶体信号和转录重塑之间的协调串扰，并确定了溶酶体活性在控制2C反转录转座子转录中的意想不到的作用。
参考消息：
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00637-3
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