各种RNA修饰塑造了表转录组并调节多种转录后代谢过程，包括剪接、易位、翻译和降解。迄今为止，在真核mRNA中已经鉴定出170多种修饰。其中，N-4-乙酰胞苷（ac4C）是唯一确定的乙酰化修饰。ac4C存在于三种RNA中，包括转运RNA （tRNA）、核糖体RNA （rRNA）和mRNA，在物种中含量丰富。哺乳动物mRNA转录组ac4C图谱显示，该修饰分布在整个转录本中，在5'-非翻译区（5'-UTR）和转录起始位点（TSS）附近富集。转录物编码序列（CDS）内的ac4C残基对密码子具有摆动位点偏好，这进一步促进了密码子解码，增强了宿主mRNA的稳定性。5'-UTR内的ac4C残基以位置依赖的方式影响翻译起始，因为位于注释翻译起始位点（TIS）周围的Kozak序列中的ac4C残基阻碍翻译起始，而位于非注释翻译起始位点下游的ac4C残基促进非规范翻译起始。最近，ac4C可能是一种诊断指标，因为在肿瘤和各种疾病（包括胃癌和系统性红斑狼疮）患者中检测到ac4C丰度增加。虽然潜在的机制尚不清楚，但特定mRNA的乙酰化可以促进细胞增殖、肿瘤发生和癌症转移，并影响细胞代谢。mRNA乙酰化与疾病之间的密切关系推动了对mRNA ac4C的潜在致病作用及其生理功能的研究。
迄今为止，GCN5相关的N-乙酰转移酶10 （NAT10）是唯一已知的ac4C催化酶。研究发现，在不同的细胞类型和物种中，多种mRNA被NAT10乙酰化，从而进一步上调其蛋白水平，包括胃癌细胞转移中的COL5A1和膀胱癌化疗DNA损伤修复反应中的AHNAK。缺乏NAT10会阻碍细胞增殖和迁移，但不影响细胞活力。生殖细胞特异性敲除Nat10小鼠导致两性不育。精母细胞内的Nat10消融导致减数分裂进入失败、染色体行为异常、DNA损伤修复缺陷和粗线期阻滞。同样，来自Nat10fl/fl；Stra8-Cre小鼠的卵母细胞在粗筋蛋白样阶段被阻滞。NAT10保护CCR4-NOT复合体驱动的母体mRNA去除，进一步促进减数分裂成熟和早期胚胎发生。
PCBP1与mRNA的亲和性影响ac4C位点的偏好（图源自Advanced Science）
然而，mRNA乙酰化的机制尚不清楚。在NAT10蛋白中发现了多个结构域，包括DUF1726结构域，两个作为ATP酶和解旋酶的串联结构域，N-乙酰基转移酶结构域，以及从N端到C端预测的tRNA结合结构域。尽管存在tRNA结合结构域，但NAT10需要含有THUMP结构域1 （THUMPD1）来进行tRNA乙酰化。同样，它的同源物，酵母中的Kre33，需要酵母中THUMPD1的同源物Tan1。在18S rRNA乙酰化过程中，一种脊椎动物特有的盒状C/D snoRNA U13负责将NAT10与底物RNA桥接。然而，mRNA N-乙酰转移酶复合物的构建机制和促进NAT10-mRNA靶向的潜在接头仍不清楚。这些接头是否影响底物选择和ac4C位点特异性，以及潜在复合物是否在细胞类型和物种之间保守，仍有待确定。
研究发现了三种mRNA结合蛋白PCBP1/2和TDP43（由TARDBP基因编码）作为哺乳动物细胞中mRNA乙酰化的NAT10接头。PCBP/TDP43/NAT10复合体特异性介导mRNA ac4C的形成，不影响非聚(A) RNA、总RNA或其他mRNA修饰中ac4C的丰度。缺乏PCBP1/2或TDP43会导致mRNA乙酰化的减少或丧失。这些蛋白可能部分解释了mRNA底物的选择。此外，研究证明了PCBP/TDP43/NAT10的结合在不同细胞类型和物种之间是保守的。这些结果揭示了哺乳动物细胞中mRNA ac4C形成的分子机制，并阐明了PCBP1/2和TDP43在mRNA乙酰化过程中作为mRNA接头的功能。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400133
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